甲狀腺微小乳頭狀癌的隨診

　　甲狀腺癌的發(fā)病率增加是目前全球的一個(gè)普遍現象［1-2］。據統計，美國甲狀腺癌發(fā)病率由1975年的4.9/10萬(wàn)增長(cháng)至2009年的14.3/10萬(wàn)，發(fā)病率增長(cháng)了近3倍［3］。中國也有類(lèi)似情況：中國登記地區甲狀腺癌粗發(fā)病率由1988年的1.78/10萬(wàn)升高至2009年的6.56/10萬(wàn)［4］，發(fā)病增加明顯［4-5］，在增加的病例中主要為甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)，美國監測、流行病學(xué)與最終結果數據庫顯示其發(fā)病率從3.4/10萬(wàn)增長(cháng)至12.5/10萬(wàn)； 其病例占了全部甲狀腺癌的87.4％；其中微小乳頭狀癌(≤1 cm)在2008—2009年的比例為39％，>2 cm 者為33％，而1988—1989年兩者的比例分別為25％、42％［3］。

　　由此可見(jiàn)，甲狀腺微小乳頭狀癌 (Papillary thyroid mierocarcinoma，PTMC)是甲狀腺癌增加的主要部分。根據北京協(xié)和醫院的統計數據可以看到臨床中的實(shí)際情況與此高度一致，PTC增加迅猛。2000年北京協(xié)和醫院的甲狀腺癌的手術(shù)僅為30例，其中乳頭狀癌24例，2014年甲狀腺癌的總手術(shù)量為2611例，其中PTC為2524例，這其中PTMC占了68.2％。

　　由于PTMC預后十分良好，20年的疾病特異性生存率超過(guò)99％［6-8］，局部或區域復發(fā)率為2％～ 6％，遠處轉移率僅有1％～2％［6-7］。因此，對其的診治方案一直存在爭議，尤其近年來(lái)當PTMC呈“爆發(fā)式”增長(cháng)時(shí)，有關(guān)對其是否應該積極診斷、治療的問(wèn)題受到了廣泛的關(guān)注。《新英格蘭醫學(xué)雜志》曾發(fā)文對韓國甲狀腺癌的過(guò)度診斷、治療提出了質(zhì)疑［9-10］， 而從近30000例PTMC患者的生存治療結局上看， 無(wú)論是手術(shù)還是131I治療似乎都存在過(guò)度的問(wèn)題。

　　當Ito等［12］發(fā)表了PTMC隨診研究的長(cháng)期結果后更 是對其的診治產(chǎn)生了巨大的影響。2015版ATA指南［13］：雖然未將PTMC的觀(guān)察列為推薦條目，但是調整了細針穿刺細胞學(xué)檢查(Fine needle aspiration， FNA)的標準：擬穿刺、懷疑為惡性的結節由>5 mm 變成>1 cm。這實(shí)際上已經(jīng)影響了PTMC的診斷和治療：PTMC多不穿刺，也多不會(huì )手術(shù)。

　　對于這樣的變化，醫師、患者是否能欣然接受? PTMC的隨診是否合理、優(yōu)缺點(diǎn)是什么、怎樣恰當選擇隨診對象等問(wèn)題都是要回答的問(wèn)題。本文將就這些問(wèn)題的研究進(jìn)展做一個(gè)綜述。

　　PTMC可隨診的依據

　　PTMC可以隨診、非手術(shù)治療的一個(gè)重要依據是：不少研究提示它可能是一種“惰性”、可伴隨終生的疾病。多項尸檢研究發(fā)現，隱匿存在于甲狀腺中的 PTC的比例為1.0％～35.6％(總體為11.5％)，而且這一人群中的10％有隱匿的淋巴結轉移病灶［14］：在各項研究尸檢數超過(guò)500例的7項研究中，結果表明：PTMC在尸檢人群中發(fā)現的比例為5.3％一8.6％ (總體為6.5％)，日本一項1096例的研究甚至達到了17.9％［15］。由此可以推測，在人群中可能有10％～20％伴隨終生、不被發(fā)現的隱匿的PTC，這些病灶不對人群產(chǎn)生“威脅”。

　　另一個(gè)重要的支持PTMC可以隨診的重要依據就是：通過(guò)FNA診斷明確的PTMC患者不行手術(shù)、而采取觀(guān)察隨診的研究［12-16］。這2項來(lái)自于日本的觀(guān)察而非首選手術(shù)治療的前瞻性研究共納入了1465例PTMC患者，選擇觀(guān)察患者(低危PTMC)的條件是：腫瘤不靠近氣管或喉返神經(jīng)、無(wú)臨床發(fā)現的淋巴結轉移、不是惡性程度高的乳頭狀癌亞型、患者知情同意等；研究平均隨診5～6年(范圍為1～17年)；研究結果表明，患者的預后良好，這更可能是由于此類(lèi)腫瘤“惰性”的特點(diǎn)而非治療的結果。

　　在其中一項Ito等［12］的1235例患者的研究中，5年和10年時(shí)的腫瘤增大(超聲發(fā)現增大3 mm)的比例僅分別為5％和8％，臨床證實(shí)的淋巴結轉移的比例也僅有1.7％和3.8％。在Sugitani等［16］報道的191例觀(guān)察后手術(shù)的患者(包括因上述2種情況而手術(shù)的患者)中，僅1例出現了術(shù)后復發(fā)(平均隨診75個(gè)月，范圍1～246個(gè)月)。因此，筆者認為，對于低危的PTMC觀(guān)察的結果良好，即便因不同原因而采取了延遲手術(shù)等治療的患者腫瘤治療結局依然十分良好，所以觀(guān)察是可行的。這2項研究展現了PTMC在一個(gè)較長(cháng)時(shí)問(wèn)內的自然發(fā)展過(guò)程，提供了支持PTMC觀(guān)察 而非手術(shù)治療的重要的直接證據。

　　PTMC隨診的優(yōu)點(diǎn)及問(wèn)題

　　對于經(jīng)過(guò)選擇的PTMC進(jìn)行隨診而非手術(shù)治療，最大的獲益是：觀(guān)察人群的腫瘤治療結局未受影響，但是一些不良事件的發(fā)病率卻顯著(zhù)減少。

　　2016年Oda 等［16］比較了同時(shí)期的觀(guān)察組和立即手術(shù)組的腫瘤治療結局、不良事件發(fā)病率的情況：在1179例觀(guān)察組中94例因各種原因做了手術(shù)(其中27例腫瘤增大、6例出現明確的淋巴結轉移，分別占全部病例的2.3％、 0.5％)，其中1例術(shù)后出現了淋巴結復發(fā)；在974例立即手術(shù)組中5例術(shù)后出現了淋巴結或殘葉的復發(fā)；兩組復發(fā)患者均成功治療，全部患者均無(wú)遠處轉移或因疾病死亡的情況；但是在立即手術(shù)組中，暫時(shí)性聲帶麻痹、一過(guò)性甲狀腺旁腺功能減退、永久性甲狀腺旁腺功能減退的發(fā)病率分別是4.1％、16.7％、1.6％，而觀(guān)察組因最終手術(shù)者少，以上并發(fā)癥的發(fā)病率顯著(zhù)低于立即手術(shù)組(P<0.0001)，分別為0.6％、2.8％、0.08％；2例(0.2％)永久性聲帶麻痹者出現在立即手術(shù)組；左旋甲狀腺素的用藥比例兩組差異有顯著(zhù)統計學(xué)意義 (66.1％ vs  20.7％，P<0.0001)；而且術(shù)后血腫、頸部瘢痕的發(fā)病率差異也有顯著(zhù)統計學(xué)意義(0.5％ vs 0， P<0.05；8％ vs  100％，P<0.0001)。鑒于此，研究者建議低危PTMC患者的最佳治療選擇是觀(guān)察［17-18］。

　　雖然有這樣的研究結果及建議，但是目前醫師和患者仍對PTMC的隨診抱有不少的擔心。腫瘤對患者的威脅主要來(lái)自于兩方面：一是局部的侵犯；二是轉移(包括局部及遠處轉移)。經(jīng)過(guò)篩選、擬觀(guān)察的PTMC，因腫瘤小、不位于重要結構旁，在嚴密地觀(guān)察下可不必擔心局部侵犯的威脅，主要的擔心來(lái)自于轉移問(wèn)題。PTC好發(fā)生淋巴結轉移(轉移比例為20％～90％)，即便是PTMC淋巴結轉移仍可達35.7％一42.4％［19-21］， 因此局部淋巴結轉移是大多數患者最大的擔心。

　　目前超聲檢查只能發(fā)現20％～31％的患者可能有淋巴結轉移［22］，所以，即便臨床沒(méi)有懷疑淋巴結轉移的PTMC (cN0)仍無(wú)法準確排除淋巴結轉移的情況，從而使醫患都難以接受觀(guān)察的選擇。

　　雖然PTMC罕有遠處轉移(1％～2％)，但是此類(lèi)患者有很高的生存風(fēng)險。因此，如何避免漏診此類(lèi)中、 高危患者，也是隨診決策中要面臨的問(wèn)題。常規的超聲、甲狀腺球蛋白(Tg)、常見(jiàn)遠處轉移部位的影像評價(jià)等是可以采用的方法，但效率有限。基因篩選是方向，但從現有的研究結果看價(jià)值不高：BRAF在PTMC中 約56％過(guò)高的突變率失去了臨床篩選高危患者的指導意義，而NRAS、HRAS、KRAS過(guò)低突變率，以及 RET／PTC過(guò)高重排率和PAX8一PPARG過(guò)低重排率也難以達到指導臨床的意義［15,23］；雖然TERT啟動(dòng)子能較好鑒別出高侵襲性的PTC［24］，但是，TERT啟動(dòng)子突變在PTMC中為4.7％、與疾病高侵襲性特征、臨床治 療結局沒(méi)有相關(guān)性［25］，也無(wú)法指導臨床篩選高危患者。

　　由此可見(jiàn)，基因作為篩選高侵襲性的PTMC的指標運用在臨床還有較長(cháng)的路要走［23］。目前，少量的研究提供了區分此類(lèi)患者的一些臨床指標，包括：腫瘤多較大(>0.5 cm)、病理為高細胞、分化差的不良亞型、 診斷時(shí)即有淋巴結轉移、淋巴結轉移大(多3cm以上)、有淋巴結外侵犯等［26-27］。

　　PTMC合理的隨診策略

　　對PTMC均采取觀(guān)察顯然是不合理的。在Ito等［12］的研究中規定了可隨診、低危PTMC的標準(隨后進(jìn)一步細化、解釋了主要風(fēng)險，并強調高、中危險者不應觀(guān)察，而應立即手術(shù)［18］。

　　在臨床中，大量的患者是無(wú)上述風(fēng)險、cN0的 PTMC。在目前的醫療環(huán)境下，對于大量的這類(lèi)患者均采取觀(guān)察的治療策略可能確實(shí)存在困難［28］，較合理的策略應該是區別對待、進(jìn)一步區分淋巴結轉移風(fēng)險來(lái)決定后續治療方法［18］。

　　近來(lái)有大量的PTMC淋巴結轉移風(fēng)險的研究顯示［19,21,29-37］PTMC淋巴結轉移的風(fēng)險因素主要包括：男性、年齡低、腫瘤直徑>5 mm、多灶性、腫瘤侵透腺體被膜、BRAF突變等。男性幾乎是所有研究公認的淋巴結轉移風(fēng)險因素，Meta分析顯示男女問(wèn)的轉移率可達到52.3％ vs 31.3％(RR=1.36，P=0.001)。 多數研究的年齡風(fēng)險界值采用45歲，而更細致地研究表明隨著(zhù)年齡的增大淋巴結轉移率明顯下降［29,37］，當以40歲、60歲2個(gè)點(diǎn)進(jìn)行分界時(shí)，≥60歲的患者淋巴結轉移率不到≤39歲者的一半(24.47％ vs 51.45％，P<0.0001)［19］；≤0.5cm的PTMC淋巴結轉移率也較>0.5cm者顯著(zhù)下降(20.3％～31.2％ vs 3.63％～46.9％，P=0.001)［19,29,32］。

　　有研究顯示多灶腫瘤的總長(cháng)徑>1cm時(shí)淋巴結轉移率是單發(fā)PTMC的2倍(60.4％ vs  30％，P<0.001)［30］；對于腫瘤是否侵透腺體被膜兩組間的淋巴結轉移率的差別， 不同研究的結果有較大差異［19,21,29,32,34-3］。Meta分析表明BRAFV600E。突變者較未突變者也有顯著(zhù)增高的淋巴結轉移率(35.09％ vs10.56％，OR=2.43，P= 0.007)［3］，而合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎可能是一個(gè)淋巴結轉移的保護性因素［19,29,38］。

　　2015版ATA指南將淋巴結轉移數量≥6個(gè)(大量淋巴結轉移)的患者歸為中度復發(fā)風(fēng)險患者，與<5個(gè)轉移淋巴結的患者相比，其淋巴結轉移復發(fā) 率顯著(zhù)升高(19％ vs 4％，P<0.05)［39］。同樣也有研究表明：在PTMC中有類(lèi)似情況［40-41］，淋巴結轉移數量多者復發(fā)風(fēng)險增加。這類(lèi)患者在PTMC中數量可能相對較多，應該是臨床中應重點(diǎn)關(guān)注的患者。在 Zhang等［19］納入的1226例PTMC患者的研究中，>0.5cm與≤0.5 cm組大量淋巴結轉移率差異有顯著(zhù)統計學(xué)意義(2.76％ vs  6.94％，P=0.008)；≥60歲的患者大量淋巴結轉移率僅有1.06％，而≤39歲、 40～59歲組大量淋巴結轉移率分別為11.85％、 3.94％，差別有顯著(zhù)統計學(xué)意義(P<0.0001)。

　　同樣在Ito等［12］的研究中也顯示：≥60歲組腫瘤增大、出現淋巴結轉移的比例明顯低于≤39歲組(分別為2.2％ vs 5.9％、0.4％ vs  5.3％，P<0.01)。這些都表明年齡對PTC和PTMC的影響是不同的［42］。所以，≥60歲的PTMC患者應該是最適宜觀(guān)察的對象，而≤39歲以下患者有很長(cháng)的預期壽命、且大量淋巴結轉移比例較高，積極治療可能更為妥當。

　　甲狀腺危象的臨床處理

　　甲狀腺危象是危及生命的急重癥，總體死亡率高，但少見(jiàn)，因此很多醫生對該病的認識不足、臨床經(jīng)驗欠缺。本文不僅總結了甲狀腺危象的所有藥物治療的具體使用方法，還從診斷與臨床表現、誘因、預防、預后等方面進(jìn)行了歸納。

　　1、甲狀腺危象

　　甲狀腺危象是所有甲亢癥狀的急驟加重和惡化，多發(fā)生于較重甲亢未予治療和治療不充分的患者。尚無(wú)甲狀腺危象發(fā)病的確定發(fā)病率數據，估計占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、記住這些誘因

　　常見(jiàn)誘因有感染、手術(shù)、創(chuàng )傷、精神刺激、應激及I-131治療等。在手術(shù)所誘發(fā)的甲狀腺危象中以甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起者最多見(jiàn)，手術(shù)所誘發(fā)甲狀腺危象主要因術(shù)前對甲亢未滿(mǎn)意控制所致。

　　近年來(lái)因甲亢行甲狀腺大部切除術(shù)引起危象的報道逐漸減少，主要因抗甲狀腺藥物使用使甲亢狀況得到有效控制及常規術(shù)前準備。

　　一些非甲狀腺手術(shù)，包括拔牙等小手術(shù)也可誘發(fā)，應予注意。尤其在未診斷甲亢的患者中更易發(fā)生。

　　也見(jiàn)于妊娠、分娩及前置胎盤(pán)等。

　　3、臨床表現有哪些？

　　1、發(fā)熱為突出表現，一般在38～41℃之間，可達42℃，伴有面部發(fā)紅及大汗

　　2、心動(dòng)過(guò)速是甲狀腺危象的典型表現之一，常有煩躁、焦慮不安、譫妄、昏迷

　　3、有惡心、嘔吐、腹瀉及黃疸等。

　　4、出現心力衰竭和休克預示著(zhù)病情危篤。

　　4、臨床應如何診斷？

　　對甲狀腺危象的診斷目前尚無(wú)特異的診斷標準，主要靠臨床表現綜合判斷，對臨床高度疑似患者及有危象前兆者應按甲狀腺危象來(lái)對待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一個(gè)以半定量為基礎的臨床標準(見(jiàn)表1)，協(xié)助臨床判斷。

　　5、注意預防甲狀腺危象

　　積極治療甲亢是預防甲狀腺危象的基礎：

　　● 甲亢如選擇手術(shù)治療應先控制甲亢，T3、T4 正常后再行手術(shù)，并在術(shù)前進(jìn)行進(jìn)一步的術(shù)前準備。

　　● 甲亢較重者在I-131之前應用抗甲狀腺藥物治療，甲亢癥狀緩解后再改用I-131治療，否則可能會(huì )引起甲狀腺危象。

　　● 甲亢患者如遇感染、創(chuàng )傷等應積極治療，必要時(shí)加大抗甲狀腺藥物劑量，并密切監測病情。

　　6、甲狀腺危象的藥物治療

　　1. 足量的抗甲狀腺藥物

　　甲狀腺危象一旦發(fā)生后即應給予足量的抗甲狀腺藥物阻斷甲狀腺激素的合成，首劑用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巰咪唑60mg)口服或鼻飼，繼之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巰咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑之間一般認為首選丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲狀腺激素的合成外還兼有阻斷外周T4向T3轉化的作用。但無(wú)丙硫氧嘧啶時(shí)甲巰咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巰咪唑30～40mg)每4h一次。也可直腸給藥。國內目前尚無(wú)靜脈用制劑。

　　美國甲狀腺學(xué)會(huì )和臨床內分泌學(xué)會(huì )在新指南中建議，丙硫氧嘧啶可給500～1000mg的負荷劑量，繼之每次250mg，4h一次；或甲巰咪唑每日60～80mg。

　　2. 必不可少的碘劑

　　抗甲狀腺藥物只是阻滯新的甲狀腺激素合成，對已合成貯存在甲狀腺內的甲狀腺激素無(wú)效，故在服用抗甲狀腺藥物1h后使用碘劑，如復方碘溶液(Lugol'sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化鈉靜脈點(diǎn)滴，1.0g溶入500ml液體中，每日1～3g。

　　碘是合成甲狀腺激素的原料，但大劑量碘劑可阻滯已合成甲狀腺激素的釋放，故甲狀腺危象時(shí)用大劑量碘來(lái)阻斷甲狀腺激素的釋放。之所以碘劑使用滯后抗甲狀腺藥物，是因如果沒(méi)有完全阻斷甲狀腺激素的合成，碘劑使用會(huì )促進(jìn)甲狀腺激素的合成。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物和碘劑可甲狀腺激素水平在4～5d內降至正常水平。

　　碘過(guò)敏者可用碳酸鋰代替碘劑，初始300mg，每6h一次。以后根據血清鋰水平來(lái)調整劑量，將血清鋰維持在0.8～1.2mmol/L。

　　3. 關(guān)鍵藥物-糖皮質(zhì)激素

　　治療甲狀腺危象的另一重要藥物為糖皮質(zhì)激素，過(guò)去認為糖皮質(zhì)激素的作用是拮抗應激，但研究發(fā)現一定劑量的糖皮質(zhì)激素還可抑制甲狀腺激素釋放及抑制外周T4向T3的轉化，故可明顯降低血中甲狀腺激素的水平。

　　糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為搶救甲狀腺危象必不可少的關(guān)鍵藥物，現在推薦使用地塞米松2mg每6h一次。同時(shí)使用抗甲狀腺藥物、碘劑及地塞米松可在24～48h內使血清T3降至正常范圍。

　　也可用氫化可的松100mg靜脈輸注，每8h一次。過(guò)早停用激素可致危象反跳。

　　4. 其他輔助治療

　　（1）血液透析/血漿置換

　　極嚴重患者可能抗甲狀腺藥物及上述處理不足以很快降低血中甲狀腺素水平，或因對抗甲狀腺藥物過(guò)敏不能使用抗甲狀腺藥物者，在使用上述治療的基礎上加用血液透析或血漿置換，可使甲狀腺激素水平在36h內明顯下降。

　　（2）血漿和白蛋白輸注

　　可增加甲狀腺激素的結合容量，減少游離甲狀腺激素水平。

　　（3）β受體阻斷劑

　　可用于無(wú)心衰的患者以減輕癥狀，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg靜脈注射。有心衰跡象者禁用β受體阻斷劑，如確有必要應使用短效制劑。

　　7、一般治療和支持治療

　　1. 一般對癥治療

　　包括保證足夠熱量攝入及液體補充。

　　（1）補足液體

　　患者因發(fā)熱、大量出汗及嘔吐、腹瀉等，往往有較明顯失水，故每日補充液體應在3000～6000ml。

　　（2）退熱、降溫

　　可使用撲熱息痛等退熱藥。高熱患者必須使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降溫措施，必要時(shí)實(shí)施人工冬眠療法。

　　（3）避免使用水楊酸制劑

　　因其可競爭性與甲狀腺激素結合球蛋白結合，而使游離T3和游離T4水平升高。此外，大劑量水楊酸制劑還可使代謝率加快。

　　2. 支持治療

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黃及利尿劑，房顫伴快速心率者可使用洋地黃及鈣通道拮抗劑如異搏定等。

　　8、預后如何？

　　經(jīng)上述積極治療，有效者病情可在1～2d內明顯改善，一周內恢復。此后應逐漸減少碘劑及地塞米松的劑量直至停藥。

　　但甲狀腺危象的總體死亡率仍較高，占院甲狀腺危象患者的10%～75%。

　　危象搶救成功后要考慮甲亢的后續治療，應采用根治性方法，一般選擇手術(shù)治療，建議行甲狀腺全切。因在搶救過(guò)程中已使用大量碘劑，故I-131治療不適合近期應用，如未行手術(shù)者可在后期行I-131治療。

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