硒與甲狀腺的關(guān)系

　　眾所周知，碘在體內參與甲狀腺素的合成，發(fā)揮重要的生理作用。而另一種微量元素——硒，同樣與甲狀腺有著(zhù)密不可分的聯(lián)系。在過(guò)去的幾十年中，硒的抗氧化、抗炎癥作用逐漸被發(fā)現，近年來(lái)一些研究成果也在一步步地揭示硒與甲狀腺之間的“秘密”。

　　硒的生理功能

　　人體很多重要生理活動(dòng)均有硒的參與，其他微量元素通常以輔因子形式協(xié)助蛋白發(fā)揮作用，硒則作為硒代半胱氨酸的構成成分，并進(jìn)一步構成各種特異性硒蛋白而發(fā)揮生理作用，后者在人體內的主要存在形式包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPXs）、硫氧還蛋白還原酶（TRs）及碘甲腺原氨酸脫碘酶（DIs）等[1,2]。

　　GPXs 催化過(guò)氧化氫（H2O2）和有機過(guò)氧化物的還原，保護細胞免受氧自由基的損傷，該酶中硒代半胱氨酸位于蛋白的催化部位，所以把硒認為是一個(gè)抗氧化劑[2]。

　　TRs 和 NADPH 構成了硫氧還原蛋白系統，是所有有機生物細胞內的主要氧化還原系統。此外，硫氧還蛋白還原酶還可影響一些轉錄因子（NF-K β, Ref-1, P53）的調節和基因的表達[1,2]。

　　DIs 在體內有D1、D2、D3三種異構體，催化甲狀腺素（T4）向三碘甲腺原氨酸（T3）以及反三碘甲腺原氨酸（rT3）的轉化，根據所在器官或組織的不同，其各自的催化作用也有所區別[2]。

　　甲狀腺與硒蛋白

　　甲狀腺是人體內硒含量最高的器官，單位體積硒含量也高于其他組織[1]。甲狀腺組織表達 GPXs、TRs 和 DIs 等特異性硒蛋白，在激素代謝和抗氧化應激方面具有重要作用。

　　甲狀腺激素的合成過(guò)程依賴(lài)于甲狀腺球蛋白的碘化，包括甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）和 H2O2 均參與其中。H2O2 的合成過(guò)程對甲狀腺細胞有潛在的損傷作用，而促甲狀腺激素（TSH）通過(guò)一系列復雜的機制調控這一過(guò)程。在 TSH 不足的情況下，GPXs 的可降低細胞內的 H2O2 水平，保護甲狀腺細胞不受氧化應激損傷[2]。

　　甲狀腺細胞內存在 D1、D2 兩種脫碘酶，硒作為其重要組成元素，間接影響 T3 的合成。而在脫碘酶表達不足時(shí)，機體可能通過(guò)從其他高表達硒蛋白（如 GPX1 或硒蛋白 P）的轉化過(guò)程中獲取硒來(lái)進(jìn)行合成，這兩種硒蛋白因此可看作體內的硒儲備[3]。

　　硒缺乏與甲狀腺疾病的關(guān)系

　　硒水平的異常將導致甲狀腺功能失調，甚至引起不同類(lèi)型的甲狀腺疾病。國內施秉銀教授團隊在陜西省安康地區開(kāi)展的流行病學(xué)調查數據顯示，缺硒地區總體甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎及甲狀腺腫大）患病率顯著(zhù)高于富硒地區[4]。

　　硒缺乏使 GPXs 和 DIs 的活性降低，從而使 H2O2 在甲狀腺細胞內堆積，導致甲狀腺的損傷和甲狀腺激素代謝異常。2002 年，德國有學(xué)者報道持續的補硒治療可使自身免疫性甲狀腺炎患者的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）滴度明顯下降，同時(shí)甲狀腺的超聲結構也有所好轉[5]。

　　關(guān)于硒水平和甲狀腺功能的相關(guān)性，前述提到的流行病學(xué)研究表明缺硒地區甲狀腺功能減退的患病率更高，也有一些研究顯示補硒可引起甲狀腺激素水平的改變[2]。不過(guò)也有學(xué)者提出了不同的觀(guān)點(diǎn)，Rayman 等的研究發(fā)現，在甲狀腺功能正常的老年人群中補充不同日劑量的硒并不會(huì )造成不同個(gè)體間甲狀腺功能的差異[6]。

　　補硒的最佳時(shí)機和劑量

　　鑒于甲狀腺疾病與硒的關(guān)聯(lián)，對血清硒水平顯著(zhù)低于健康人群的患者，應考慮適當補硒，但要注意掌握好補硒的時(shí)機和劑量，避免攝入過(guò)多引起硒中毒。

　　研究發(fā)現，血硒水平<47 μg/L 者甲狀腺疾病的患病率最高，隨著(zhù)血硒水平的升高其患病率逐漸下降，處于 70～90 μg/L 或稍高水平者患病率最低[1]。但硒水平超過(guò) 90μg/L 后，甲狀腺疾病的患病率并不會(huì )進(jìn)一步降低，反而會(huì )出現皮膚損害、毛發(fā)脫落、癌變及神經(jīng)系統損害等硒中毒表現[7]。

　　此外，不同人種或不同地域的人群血硒水平不一，補硒推薦劑量也不同，美國的推薦量為 55 μg/d，英國為 75μg/d，而中國大部分地區缺硒，補硒推薦劑量為 50～250 μg/d[1]。對于特殊人群，成人孕婦和乳母可耐受最高攝入量為 400μg/d，半歲和1歲嬰兒適宜攝入量分別為 15μg/d 和 20μg/d，可耐受最高攝入量分別為 55μg/d 和 80μg/d[7]。

　　此外，正如鐵蛋白更適宜用于評估鐵營(yíng)養狀態(tài)一樣，新的學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)認為，相較于血硒水平，硒蛋白 P 作為體內硒儲備的形式，是衡量硒營(yíng)養狀況的更好指標，但是否作為推薦標準還需要進(jìn)一步研究和實(shí)踐的檢驗。

　　妊娠期抗甲狀腺藥物的副作用

　　妊娠期抗甲狀腺藥物（ATDs）的副作用、尤其是引發(fā)后代先天缺陷的風(fēng)險引人關(guān)注。近年來(lái)丹麥學(xué)者Andersen SL和Laurberg P等圍繞此專(zhuān)題，開(kāi)展了一系列研究。

　　2014年，他們發(fā)表在歐洲內分泌雜志（Eur J ENdocrinol）和甲狀腺雜志（Thyroid）上的研究顯示：ATDs相關(guān)的先天缺陷發(fā)生于2-3%的有妊娠初期A(yíng)TDs暴露史的新生兒；發(fā)生的先天缺陷中，甲巰咪唑（MMI）和MMI前體藥物卡比馬唑（CMZ）相關(guān)所占比例較大，且程度較為嚴重。MMI/CMZ應用導致后代先天缺陷的危險時(shí)期在孕6-10周；如果婦女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代發(fā)生先天缺陷的風(fēng)險可降至最低程度。同時(shí)，來(lái)自丹麥全國登記調查也發(fā)現，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治療也可引起后代發(fā)育缺陷，盡管明顯輕于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多數仍需接受手術(shù)治療。

　　他們還注意到，149名甲亢孕婦在早孕期間常規從口服MMI/CMZ轉換為PTU治療，但其中仍有13名兒童（8.7%）發(fā)生了先天缺陷，顯示這種藥物更換未能完全預防先天缺陷的發(fā)生。因此，他們提出：如婦女能在孕5周末之前終止ATD治療（而非僅僅更換藥物種類(lèi)），才可能幾乎完全消除其后代出現ATDs相關(guān)先天缺陷的風(fēng)險。

　　2016年初，該研究團隊又在 J Clin Endocrinol Metab 發(fā)表了丹麥大樣本調查結果。研究納入了1973–2008年間在丹麥經(jīng)過(guò)注冊的新生兒母親（n = 2 299 952），找出她們中在1995-2010年間應用過(guò)ATDs者。結局事件為發(fā)生粒細胞減少癥、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。為了評估妊娠期間ATDs副作用的發(fā)生率，1996-2008年間所有新生兒母親（n = 830 680）均被納入亞組分析。

　　調查結果顯示：在被調查的人群中，28 998 人接受了ATDs治療（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）發(fā)生粒細胞減少癥，10例發(fā)生肝功能衰竭（1例妊娠）。這相當于每10年中，每5百萬(wàn)人中就有41人發(fā)生粒細胞缺乏癥和11人發(fā)生肝功能衰竭 [粒細胞減少癥：ATDs應用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs應用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治療的副作用發(fā)生于治療后的前3個(gè)月內。有25%的患者發(fā)生于A(yíng)TDs治療復發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥期間。妊娠期應用ATDs可能使3.4%的新生兒發(fā)生先天缺陷（每10年、每5百萬(wàn)人中有44人發(fā)生先天缺陷）。妊娠期間ATD治療導致的先天缺陷發(fā)生率要比此期間內粒細胞減少癥和肝功能衰竭的發(fā)生率高75倍。

　　如果您有任何健康方面的疑問(wèn)請添加微信公眾號：健客健康咨詢(xún)，健客健康咨詢(xún)?yōu)楦魑慌笥烟峁┤鎸?zhuān)業(yè)的疾病咨詢(xún)和健康資訊，健客健康咨詢(xún)真誠為您服務(wù)。健康宗旨：讓每一個(gè)人更健康。