疫苗接種是預防和控制兒童各種感染性疾病最重要的方法，但與疫苗接種相關(guān)的不良事件使家長(cháng)及醫務(wù)工作者對接種疫苗產(chǎn)生了許多顧慮。多數常見(jiàn)的疫苗反應對機體只有一過(guò)性的生理性反應，主要包括局部疼痛、紅腫、全身不適、發(fā)熱、疲勞、頭暈、頭痛、腹瀉、過(guò)敏等，而嚴重的不良反應包括驚厥、癲癇、腦病、過(guò)敏性紫癜等。在國內外已經(jīng)進(jìn)行過(guò)大量臨床及流行病學(xué)研究，探究疫苗接種與在疫苗接種后出現的神經(jīng)系統疾病之間是否存在因果關(guān)系。一般認為疫苗與兒童期的癲癇發(fā)作無(wú)因果關(guān)系，然而其發(fā)作可能與疫苗接種引起的發(fā)熱相關(guān)。現就疫苗與兒童癲癇進(jìn)行討論，探討其相關(guān)性。

1疫苗與熱性驚厥(FS)

FS是在兒童中出現的與發(fā)熱相關(guān)的驚厥發(fā)作，診斷需排除顱內感染、代謝性疾病及無(wú)熱驚厥史，患病率為3%～5%。發(fā)熱是一種常見(jiàn)的疫苗相關(guān)不良反應，同時(shí)也是FS發(fā)作的誘因。在疫苗接種當天，FS的發(fā)作風(fēng)險會(huì )有短暫的增加，然而在隨后的幾天內又出現一個(gè)輕微的降低，提示疫苗接種只是誘發(fā)了在隨后幾天內可能發(fā)生的FS。FS是一種常見(jiàn)的兒童期驚厥，不會(huì )造成長(cháng)期的神經(jīng)系統損害或發(fā)育落后。然而其發(fā)作通常會(huì )引起家長(cháng)的焦慮，造成家長(cháng)對疫苗接種產(chǎn)生顧慮。因此，許多研究詳細探討了疫苗接種相關(guān)的FS。

Barlow等總結了679942名兒童使用340386劑全細胞百白破疫苗(DTP)及137457劑麻風(fēng)腮疫苗(MMR)后FS及無(wú)熱驚厥的發(fā)生率，發(fā)現接種DTP引起的FS發(fā)作風(fēng)險僅在疫苗接種的當天增加，出現率估計為6/10萬(wàn)～9/10萬(wàn)，接種MMR引起的FS發(fā)作風(fēng)險在疫苗接種后8～14d增加，出現率估計為25/10萬(wàn)～34/10萬(wàn)，但這些風(fēng)險均不會(huì )遺留長(cháng)期的不良影響。另一項大型研究表明，FS的風(fēng)險在A(yíng)型流感(H1N1)疫苗接種后的風(fēng)險增加了2倍，但感染流感后FS的發(fā)生風(fēng)險會(huì )提高更多。

無(wú)細胞DTP相比于全細胞DTP引發(fā)FS的風(fēng)險更低。Cody等發(fā)現2歲以下兒童無(wú)細胞DTP接種2d內FS的發(fā)生率為1/19496劑，而全細胞DTP接種2d內FS的發(fā)生率為1/2835劑。與麻風(fēng)腮疫苗和水痘疫苗2種一起接種(MMR＋V)相比，麻風(fēng)腮-水痘聯(lián)合疫苗(MMRV)的發(fā)熱與驚厥風(fēng)險增加。3價(jià)流感滅活疫苗和13價(jià)肺炎球菌結合疫苗不會(huì )提高FS的發(fā)生風(fēng)險。另外，疫苗聯(lián)合接種會(huì )增加FS的風(fēng)險，如流感疫苗與肺炎疫苗聯(lián)合接種，流感疫苗與無(wú)細胞DTP疫苗聯(lián)合接種。

疫苗相關(guān)的FS預后與非疫苗相關(guān)FS相比并無(wú)差別，Tartof等總結了3348例FS患者資料，將其分為疫苗相關(guān)FS組和非疫苗相關(guān)FS組，分析其因FS住院、FS再發(fā)和診斷為癲癇的情況。結果提示兩者的住院率及再發(fā)情況差異無(wú)統計學(xué)意義，之后發(fā)展為癲癇的風(fēng)險也無(wú)不同。

2疫苗與無(wú)熱驚厥及癲癇

疫苗接種相關(guān)FS的患兒發(fā)展為癲癇的風(fēng)險相比于非疫苗相關(guān)FS的患兒并未升高。隨著(zhù)尋找癲癇病因手段的增多，癲癇發(fā)作的病因在越來(lái)越多的"疫苗相關(guān)性癲癇"患者中被發(fā)現。Verbeek等通過(guò)一項基于人群的隊列研究分析了990例在接種疫苗后出現發(fā)作的患兒臨床資料，發(fā)現在大多數患兒中，這些接種疫苗后出現發(fā)作的患兒，無(wú)論是癲癇性腦病還是良性癲癇，均因基因或結構的異常導致癲癇出現。

早在1997年美國國家疫苗接種咨詢(xún)委員會(huì )(ACIP)就已經(jīng)提出對于已經(jīng)控制的驚厥或癲癇，或者病情已經(jīng)穩定的其他神經(jīng)系統疾病患者可以接種DTP疫苗。在意大利2013年發(fā)表的關(guān)于癲癇和疫苗的指南中，Pruna等提出：(1)疫苗不會(huì )造成無(wú)熱驚厥或癲癇；(2)沒(méi)有證據表明疫苗與某種癲癇綜合征相關(guān)；(3)在已經(jīng)出現特發(fā)性或癥狀性癲癇的患兒中，疫苗相關(guān)不良反應的風(fēng)險不會(huì )增加。同時(shí)他們建議有特發(fā)性或癥狀性癲癇的患兒在無(wú)禁忌證時(shí)接種疫苗。在我國2010年修訂的《中華人民共和國藥典》中也將DTP疫苗的接種禁忌證修正為腦病、未控制的癲癇和其他進(jìn)行性神經(jīng)系統疾病患者，但由于觀(guān)念更新緩慢，仍有一部分家長(cháng)和醫務(wù)人員對常規疫苗接種過(guò)度保守。

3疫苗與癲癇性腦病

癲癇性腦病是由癲癇發(fā)作造成慢性神經(jīng)功能衰退的一組疾病的總稱(chēng)，其發(fā)作具有年齡依賴(lài)性。兒童期大多數疫苗均在出生后18個(gè)月內完成接種，其接種十分密集且于癲癇性腦病的發(fā)生時(shí)間區段相重合，因而很難判定疫苗接種與癲癇性腦病的出現是否存在因果關(guān)系。相繼有許多研究討論疫苗接種是否會(huì )造成癲癇性腦病這種嚴重的神經(jīng)系統損傷，這些研究均發(fā)現許多病例存在其他引起癲癇性腦病的病因，疫苗接種更像是一個(gè)觸發(fā)因素，而不是根本病因。

相當一部分接種疫苗后出現癲癇性腦病的病例被認為與嬰兒嚴重肌陣攣癲癇(SMEI)，又稱(chēng)Dravet綜合征相關(guān)，這是一種由編碼鈉離子通道基因(SCN1A)突變所引起的單基因遺傳病。2006年澳大利亞的一項研究發(fā)現，在14例接種疫苗后出現癲癇性腦病的患者中有11例被診斷為Dravet綜合征。之后一個(gè)美國的病例系列報告也診斷5例疫苗接種后癲癇性腦病患者為Dravet綜合征。一般認為疫苗接種促發(fā)了Dravet綜合征患者癲癇的發(fā)作，同一澳大利亞團隊在之后的研究中發(fā)現，疫苗接種并不會(huì )影響Dravet綜合征患者的病情預后。一項荷蘭的研究同樣得出接種疫苗不會(huì )影響Dravet綜合征病程的結論。

Lateef等回顧性分析了165例被認為出現疫苗相關(guān)腦損傷的病例，發(fā)現相當一部分宣稱(chēng)出現疫苗相關(guān)損傷的患者有預先存在的精神或神經(jīng)系統異常。其中13%的病例在接種前即存在抽搐發(fā)作，10%的病例在接種前的神經(jīng)系統檢查中發(fā)現異常；最終69%的患者被診斷為癲癇，其中17%(28例)表現為肌陣攣癲癇，可能被診斷為SMEI。另外，還有16%的患者癲癇發(fā)作被認為與疫苗接種無(wú)關(guān)，而是由結節性硬化癥(TSC)等導致。在他們的研究中，一部分患者在出現"疫苗損傷"之前就已經(jīng)存在神經(jīng)狀態(tài)異常，但由于嬰幼兒的發(fā)育評估比較困難，很難準確判斷是否有預先存在的神經(jīng)或發(fā)育異常。

嬰兒痙攣癥(IS)是一種發(fā)生機制與免疫因素相關(guān)的癲癇性腦病，但免疫因素不是IS發(fā)生的決定性病因，腦發(fā)育不良、新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒低血糖腦病、TSC等均能引起IS。在疫苗接種后出現IS的病例中，最多報道的是DTP疫苗。但一系列研究已經(jīng)證明，DTP未明顯增加接種后急性腦病等嚴重疾病的發(fā)生。Goodman等通過(guò)3種統計學(xué)模型(相關(guān)、時(shí)間聯(lián)系和無(wú)關(guān))檢驗了DTP疫苗接種與IS的關(guān)系，結果顯示在已經(jīng)存在異常的患兒中兩者沒(méi)有聯(lián)系，而在既往正常的患兒中疫苗接種與IS提示為時(shí)間聯(lián)系，即在總體上DTP疫苗沒(méi)有增加致病率，而是縮短了發(fā)作出現的潛伏期，沒(méi)有數據能夠證明二者相關(guān)。

4小結

疫苗接種可導致FS的風(fēng)險增加，但這種風(fēng)險增加并非是疫苗損傷了神經(jīng)系統，而是疫苗接種后產(chǎn)生的發(fā)熱誘發(fā)了FS；疫苗相關(guān)FS與非疫苗相關(guān)FS的預后并無(wú)不同。疫苗接種后出現的癲癇及癲癇性腦病雖然與接種存在時(shí)間上的先后，但沒(méi)有證據顯示疫苗接種會(huì )損傷神經(jīng)系統造成癲癇發(fā)作。相當一部分接種后出現癲癇發(fā)作的患兒被發(fā)現存在其他產(chǎn)生癲癇的病因，如基因突變、腦結構異常等。對于Dravet綜合征的患兒疫苗接種不會(huì )影響疾病的預后，合理選擇抗癲癇藥物有助于控制癲癇發(fā)作。然而在國家法定的甲、乙、丙3類(lèi)傳染病中，脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、流行性乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生兒破傷風(fēng)、腮腺炎等包含在乙、丙類(lèi)傳染病之中，且這些可以通過(guò)疫苗接種降低發(fā)病率的疾病很可能是致死性的或伴嚴重、不可逆的并發(fā)癥。因此，對于公眾來(lái)說(shuō)可能出現癲癇性疾病不應該成為拒絕接種的理由，而對于已經(jīng)存在癲癇或其他神經(jīng)系統異常的患兒來(lái)說(shuō)，疫苗接種并非絕對禁忌，但一定要待病情平穩之后經(jīng)過(guò)神經(jīng)專(zhuān)科醫師評估，并與家長(cháng)溝通，在流行性乙型腦炎、白喉等烈性傳染病與疫苗接種的風(fēng)險之間選擇，為患兒帶來(lái)最大利益。