專(zhuān)題筆談│益生菌在抗兒童幽門(mén)螺桿菌感染中的應用！

　　幽門(mén)螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）是一種專(zhuān)寄生于胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌。1983年澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall首次在人胃黏膜成功分離Hp以來(lái)，越來(lái)越多的證據已經(jīng)證實(shí)Hp感染是慢性胃炎、消化潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤、胃腺癌的主要病因［1］。近年越來(lái)越多的臨床資料表明，Hp感染還與許多胃腸外疾病（包括心腦血管疾病、神經(jīng)系統疾病、呼吸系統疾病、血液系統疾病、代謝性疾病、皮膚系統疾病等）的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。成人Hp感染大多在兒童期獲得，一旦感染，很少自然根除，如不給予根除治療，可持續終身，嚴重者可引起組織惡變，1994年世界衛生組織已將Hp列為Ⅰ類(lèi)致癌因子［2］。因此，兒童Hp感染狀況的研究對控制和消除人群Hp感染有不可忽視的意義。但近年來(lái)，根除率已明顯降低，不僅由于Hp對抗生素耐藥率的逐年升高，也因為抗生素在治療過(guò)程中的不良反應。本文對益生菌在提高Hp根除率中可能的機制，以及益生菌在減少治療過(guò)程中由于抗生素帶來(lái)的副反應進(jìn)行總結。

　　1Hp感染的危害及治療現狀

　　1.1Hp感染的危害Hp感染是世界性健康問(wèn)題，人群中Hp感染率很高，全世界半數以上的人口都有感染［3］。流行病學(xué)調查顯示，世界各地自然人群Hp的感染率存在差別，這主要與不同地理環(huán)境、社會(huì )經(jīng)濟狀況、受教育程度、種族等因素有關(guān)，人群或家族的聚集性明顯［4］。近年來(lái)，在非洲、歐洲、美洲和亞洲一些國家的流行病學(xué)調查提示，Hp的感染率均不同，在非洲兒童的Hp感染率為40%～80%，歐洲的感染率為40%～60%，美洲的感染率為7%～50%，亞洲的感染率為37.5%～66.0%，我國臺灣為12%，我國內地人群平均感染率為54.76%，兒童Hp感染率平均為40%，以每年1%～5%的速度增長(cháng)［5-6］。

　　現已證明，Hp與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌和MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。隨著(zhù)研究的深入，越來(lái)越多的證據表明，Hp感染與胃腸外的疾病相關(guān)，如生長(cháng)遲緩［7］、缺鐵性貧血［8］、特發(fā)性血小板減少性紫癜［9］、過(guò)敏性紫癜［10］、慢性蕁麻疹［11-12］、冠狀動(dòng)脈性心臟病［13］、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺疾病［14］、阿爾茨海默病［15］、腦梗死［16］、帕金森［17］、糖尿病［18］、不孕以及妊娠劇烈嘔吐等產(chǎn)科疾病［19-20］、肝臟疾病［21］、青光眼［22］等有關(guān)。此外，Zhang等［23］的研究發(fā)現，Hp感染與肥胖密切相關(guān)。

　　總之，Hp的感染率高，致病性強，兒童時(shí)期的Hp感染會(huì )給人的一生帶來(lái)極大的危害，及早合理地根除治療Hp感染，對于防治其引起的相關(guān)疾病顯得十分重要。

　　1.2Hp根除治療中的挑戰

　　1.2.1不滿(mǎn)意的Hp根除率目前公認的根除兒童Hp感染的一線(xiàn)方案（首選方案）適用于克拉霉素耐藥率較低（＜20%）地區，方案為：質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+克拉霉素+阿莫西林，療程10或14d；若青霉素過(guò)敏，則換用甲硝唑或替硝唑。克拉霉素耐藥率較高（＞20%）的地區，含鉍劑的三聯(lián)療法（阿莫西林+甲硝唑+膠體次枸櫞酸鉍劑）以及序貫療法（PPI+阿莫西林5d，PPI+克拉霉素+甲硝唑5d）可作為一線(xiàn)療法。二線(xiàn)方案：用于一線(xiàn)方案失敗者，PPI+阿莫西林+甲硝唑（或替硝唑）+膠體次枸櫞酸鉍劑或伴同療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑），療程10或14d［24-25］。

　　上述方案的根除率期望值可達90%，但隨著(zhù)菌體對抗菌藥物的耐藥率越來(lái)越高，此法對Hp的根除率在不斷降低。即使將根除方案的療程從7ｄ延長(cháng)至10d或14d，根除率僅能提高5%，且延長(cháng)療程存在發(fā)生藥物不良反應以及患者依從性差等弊端，目前絕大多數地區Hp感染的根除率低于80%［26］。研究顯示，目前歐洲兒童Hp感染的根除率僅為65.6%［27］，國內2004年浙江兒童中的研究提示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為18.0%、9.0%和31.8%［28］。2011年北京兒童中的研究顯示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為84.9%、0和61.6%［29］。2014年上海兒童中的研究提示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為34.9%、6.2%和49.2%。2015年江西兒童中的研究表明，Hp菌株對克拉霉素和甲硝唑耐藥率分別為25.0%和48.8%，對阿莫西林敏感。韓國一項研究匯總了2002—2010年10個(gè)國家兒童的Hp耐藥率，結果顯示，克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為13.9%～84.9%、0～59%和7.4%～95.0%［30］。如何提高Hp根除率，降低耐藥性的產(chǎn)生，也是目前亟待解決的問(wèn)題。

　　1.2.2Hp根除治療中的不良反應目前根除Hp的治療方案中均有PPI和2種抗菌藥，致使治療中及治療結束后，腹瀉、便秘、腹脹、惡心、腹部不適、

　　味覺(jué)異常等不良反應發(fā)生率很高，部分患者由于不良反應而不得不中斷治療，造成根除治療失敗［31］。

　　由于長(cháng)期抗菌藥的應用，使得腸道菌群易發(fā)生失調，腸道內耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、變形桿菌、某些梭狀芽抱桿菌和白色念珠菌等大量繁殖，導致消化道不良反應的發(fā)生，甚至會(huì )發(fā)生嚴重的偽膜性腸炎、艱難梭菌腸炎［32］；同時(shí)由于PPI的使用，導致胃酸降低，胃酸的殺菌作用下降，有害菌過(guò)多停留于胃或到達腸道，而一些有害菌的過(guò)度繁殖將食物中的硝酸鹽還原為亞硝酸鹽，促進(jìn)N-亞硝基化合物的生成，產(chǎn)生大量毒素，直接損害胃黏膜，加劇胃腸功能紊亂［33］。2005年以來(lái)，《Nature》和《Science》等雜志報道腸道菌群與胃腸疾病、代謝性疾病（如肥胖和糖尿病等）、心血管疾病、過(guò)敏性疾病等密切相關(guān)。因此，我們不但要關(guān)注Hp根除治療中發(fā)生的不良反應，還要注意治療過(guò)程中的腸道菌群變化和如何恢復的問(wèn)題。

　　2益生菌在Hp根除治療中的作用機制及應用

　　2.1益生菌的概念益生菌，這一概念最早來(lái)源于希臘語(yǔ)，意思是“對生命有益”（forlife），目前益生菌的定義是指給予一定數量的、能夠對宿主健康產(chǎn)生有益作用的活的微生物［34］。

　　依據益生菌所使用的微生物不同，分為細菌制劑和真菌制劑。前者又可根據菌株的來(lái)源和作用機制，分為原籍菌制劑和共生菌制劑。原籍菌制劑：所使用的菌株來(lái)源于人體腸道原籍菌群，服用后可以直接補充原籍菌，發(fā)揮作用，如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等。共生菌制劑：所使用的菌株來(lái)源于人體腸道以外，與人體原籍菌有共生作用，服用后能夠促進(jìn)原籍菌的生長(cháng)與繁殖，或直接發(fā)揮作用，如芽孢桿菌、枯草桿菌等。真菌制劑：目前主要是布拉酵母菌，其作用機制類(lèi)似原籍菌制劑。此外也可根據益生菌藥物所使用細菌的種類(lèi)是否單一分為單一菌株制劑和多種菌株的混合制劑，如三聯(lián)、四聯(lián)制劑等［35］。

　　2.2益生菌在Hp根除治療中的作用機制許多益生菌的菌株在體外都有抗Hp的作用，但目前益生菌的抗Hp機制尚未完全明確，其具體的機制可能包含以下方面。

　　2.2.1加強胃黏膜生物屏障作用Hp感染影響和改變了胃內正常菌群的平衡，破壞了胃黏膜生物屏障作用。Elliott等［36］的研究發(fā)現，由于抗酸性強，乳酸桿菌在胃部的定植較其他細菌多，但在Hp感染后，胃部以革蘭陰性菌為主的需氧菌增多，乳酸桿菌減少，革蘭陰性菌就會(huì )優(yōu)先定植在潰瘍部位。而外源性補充乳酸桿菌，可以維持正常胃部的菌群，抑制Hp和（或）減輕炎癥進(jìn)程。乳酸桿菌菌株WCFS1在人體時(shí)可提高人胃黏膜緊密連接蛋白ZO-1和閉合蛋白的水平，離體時(shí)可使緊密連接蛋白1定位于緊密連接處，從而改變和增強黏膜屏障的作用［37］。

　　2.2.2釋放細胞毒素及有機酸益生菌通過(guò)釋放細胞毒素及增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）來(lái)抵御Hp感染。SCFAs是碳水化合物經(jīng)過(guò)益生菌代謝的一個(gè)重要產(chǎn)物，能降低胃部的pH值；另外，SCFAs可以抑制幽門(mén)螺旋桿菌尿素酶，發(fā)揮抗Hp作用，且不依賴(lài)pH值改變［38］。很多細菌能合成細菌素，如乳酸鏈球菌產(chǎn)生的乳酸鏈球菌素（Nisin）、枯草芽孢桿菌產(chǎn)生的AmicoumacinA、羅伊乳酸桿菌產(chǎn)生的羅氏菌素（Reuterin），可以抑制Hp的活動(dòng)［39］。

　　2.2.3抑制Hp定植某些益生菌能定植于胃內，與Hp競爭黏附于胃黏膜結合位點(diǎn)，即所謂的“奪位”作用。Mukai等［40］研究發(fā)現，羅伊乳桿菌能與糖脂受體神經(jīng)節四酰基鞘氨醇和硫酸腦苷脂結合，抑制兩者同Hp糖脂類(lèi)結合，說(shuō)明羅伊乳桿菌可拮抗Hp在胃黏膜定植。此外，益生菌可分泌某些抗細菌黏附的活性物質(zhì)。李勛等［41］發(fā)現，益生菌能分泌Hp競爭性黏附受體及代謝抗菌物質(zhì)，通過(guò)刺激黏附蛋白的表達和穩定胃黏膜來(lái)阻止Hp在胃黏膜的定植。

　　2.2.4調節細胞因子水平Hp感染后，Hp與宿主相互作用，介導機體對細菌的免疫反應而導致白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）等一系列細胞因子表達上調，損傷胃黏膜上皮細胞。益生菌在此過(guò)程中平衡多種細胞因子水平，降低過(guò)度炎性反應，起到抗炎、抗氧化和保護胃黏膜的作用，同時(shí)促進(jìn)了Hp的清除［42］。

　　2.3益生菌在兒童Hp根除治療中的應用微生態(tài)療法作為一種新興的治療手段，在Hp根除治療中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，為Hp的根除治療提供了新的思路。較多研究表明，益生菌能提高Hp根除率，減輕在Hp根除過(guò)程中抗生素引起的不良反應，提高患者的依從性［43］。

　　國內外成人Hp共識和Meta分析均指出，聯(lián)合應用微生態(tài)制劑可輔助治療Hp感染，減少Hp根除過(guò)程中的不良反應，提高患者的依從性［44-45］，但有關(guān)用微生態(tài)制劑是否可以提高兒童Hp的根除率及減少不良反應的研究卻較少。

　　國內學(xué)者納入了240例Hp感染的兒童，進(jìn)行根除Hp治療，結果顯示，三聯(lián)療法結合布拉酵母菌不能顯著(zhù)增加Hp根除率，但可以顯著(zhù)降低治療期間的口炎、便秘和腹瀉的發(fā)生率。Zhang等［46］對194例Hp感染患兒根除治療的研究提示，常規三聯(lián)療法加布拉酵母菌在Hp根除率方面效果相似，但布拉酵母菌在Hp感染患兒腹瀉方面有明顯的預防和治療作用，可以明顯改善根除治療的依從性。

　　Akcam等［47］對95例感染Hp的患兒治療研究表明，嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、保加利亞菌、干酪乳桿菌、嬰兒型雙歧桿菌和雙歧桿菌聯(lián)合三聯(lián)療法，可以提高Hp的根除率。在Goldman等［48］的研究報告中，使用動(dòng)物雙歧桿菌和干酪乳桿菌菌株聯(lián)合標準三聯(lián)療法對感染Hp的患兒的根除率沒(méi)有顯著(zhù)影響。Tolone等［49］的研究證實(shí)，使用益生菌制劑，如植物乳桿菌、瑞特乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、長(cháng)雙歧桿菌、唾液乳桿菌、嗜酸乳桿菌、嗜熱鏈球菌、芽孢桿菌等聯(lián)合三聯(lián)療法根除兒童Hp感染時(shí)，能有效降低治療中的腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應。而另外一些研究則發(fā)現，鼠李糖桿菌在Hp的根除治療中不能減少不良反應的發(fā)生［50］。

　　3益生菌應用的展望

　　目前，細菌感染性疾病治療的策略核心由單純的“殺菌”向“殺菌”的同時(shí)聯(lián)用益生菌“促菌”（保護腸道菌群）轉化，因此，益生菌在根除治療Hp方面肯定會(huì )發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。但在選擇益生菌的種類(lèi)、如何與標準三聯(lián)療法配伍、用藥療程以及劑量、益生菌可否單獨用于根除Hp等方面仍需要進(jìn)一步探討。