早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良遠期結局！

　　支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD），以往也稱(chēng)作新生兒慢性肺病，是發(fā)生于低出生體重和（或）長(cháng)期機械通氣治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的一種慢性肺部疾病。

　　近半個(gè)世紀以前，Northway等首先描述了BPD癥狀，是患有重度呼吸窘迫綜合征（RDS）的早產(chǎn)兒由于機械通氣（氣壓傷）和吸入高濃度氧引起的肺部損傷，表現為氣道和肺實(shí)質(zhì)的廣泛炎癥和纖維化。作為一名放射科醫生，Northway發(fā)現這些長(cháng)時(shí)間住院的患兒，胸片從早期典型的RDS表現，在1個(gè)月后逐漸改變?yōu)榉螝饽[伴心影增大的表現。進(jìn)入21世紀以后，對BPD的認知逐漸發(fā)生了改變。從以往Northway所描述的經(jīng)典的BPD（“old”BPD，即出生體重大于1000g，在肺發(fā)育的囊泡末期到肺泡期出生的早產(chǎn)兒中出現的氣道炎癥和損傷）變成新型的BPD（“new”BPD，即發(fā)生在發(fā)育更為不成熟的早產(chǎn)兒中的一種逐步發(fā)展的肺部疾病）。這些發(fā)生新型的BPD的早產(chǎn)兒呼吸窘迫的程度更輕，產(chǎn)前母親接受過(guò)激素，對機械通氣的要求也更低，但由于在肺發(fā)育的微管末期和囊泡初期受到的影響，肺泡和肺毛細血管發(fā)育停止，肺泡數目減少，肺泡囊增大，肺泡表面積減少，而氣道的炎癥則沒(méi)有最早描述的BPD那樣顯著(zhù)。

　　目前，BPD的診斷是指新生兒生后依賴(lài)用氧至少28d，其嚴重程度則根據新生兒校正胎齡36周時(shí)需要的呼吸支持分為輕、中、重度BPD。隨著(zhù)出生體重的降低，BPD的發(fā)生率升高，診斷為BPD的患兒中，出生體重＜1250g的新生兒占97%。

　　盡管隨著(zhù)醫療技術(shù)的進(jìn)展，機械通氣策略的改進(jìn)，肺表面活性物質(zhì)的使用，以及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應用，使得出生體重大于1200g或孕周超過(guò)30周的新生兒的肺損傷嚴重程度降低，但極低出生體重兒中BPD的發(fā)病率超過(guò)30%。

　　由于早產(chǎn)兒常存在肺部發(fā)育不成熟，生后需要依賴(lài)氧氣，或輔助通氣以維持充分的氧氣交換，這會(huì )使得脆弱的、還在發(fā)育的肺部更易受到損傷，干擾正常的肺發(fā)育過(guò)程，從而長(cháng)期、持續的影響患兒肺功能。隨著(zhù)醫療技術(shù)的進(jìn)步，產(chǎn)婦年齡的增加，輔助生殖技術(shù)的進(jìn)展，極低出生體重兒或極早早產(chǎn)兒的發(fā)病率增加，BPD患兒的比例一直保持穩定，甚至有輕度的上升。這意味著(zhù)，早產(chǎn)兒的慢性肺部疾病，對患兒的影響將持續相當長(cháng)的一段時(shí)間，甚至將伴隨患兒的一生。因此，了解BPD的遠期結局至關(guān)重要，因為這將影響到早產(chǎn)兒遠期的臨床診療。

　　一、出現肺部并發(fā)癥

　　1．需要家庭氧療對以往文獻的回顧性分析顯示，BPD患兒給予氧療可以使體重增長(cháng)，降低肺動(dòng)脈壓力，降低氣道阻力，減少短暫缺氧發(fā)作的次數。有研究顯示，BPD患兒家庭氧療的平均時(shí)間為97d，氧療時(shí)間最短為15d，最長(cháng)為320d；停止氧療的平均年齡為6.9月齡，最小為3月齡，最大為14.7月齡。即便BPD患兒在停止氧療后，在2～4歲期間，門(mén)診就診次數及呼吸專(zhuān)科就診次數仍顯著(zhù)增多，同時(shí)患兒的喘息癥狀顯著(zhù)增多，超過(guò)每周1次，并且使用吸入藥物治療的比例顯著(zhù)增高；同時(shí)，在學(xué)齡期，需要氧療的BPD患兒與不需要氧療的BPD患兒相比，咳嗽、喘息及肺功能的癥狀并無(wú)顯著(zhù)差異，但既往需要氧療的BPD患兒學(xué)齡期的門(mén)診就診次數以及呼吸專(zhuān)科就診次數仍顯著(zhù)增多。而對于極早早產(chǎn)兒（20～25孕周，出生體重＜800g），44.3%的BPD出院后需要家庭氧療。

　　2．反復出現呼吸系統癥狀及肺功能異常對于低出生體重的新生兒，在嬰兒期和兒童期發(fā)生呼吸系統疾病的風(fēng)險增加。此外，一項長(cháng)期隨訪(fǎng)研究顯示，對于低出生體重（＜2500g）和極低出生體重（＜1500g）的新生兒，在成年后，因呼吸系統疾病入院的風(fēng)險也將高于出生體重正常的新生兒。有調查顯示，與正常對照組相比，患有BPD的成人（胎齡＜32周，出生體重＜1500g）中喘息、醫生診斷的哮喘以及運動(dòng)后氣短的發(fā)生率更高。此種差異僅在BPD女性患者中出現，可能與青春期男女胸部發(fā)育的差異有關(guān)。

　　Hennessy等對極早早產(chǎn)兒的隨訪(fǎng)顯示，在生后1年內，即使有相同的過(guò)敏史、環(huán)境因素和喘息癥狀，患BPD的極早早產(chǎn)兒（20～25孕周，體重＜800g）被診斷為哮喘，且需要使用支氣管擴張劑和吸入糖皮質(zhì)激素的比例仍顯著(zhù)高于非BPD患兒；盡管隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，極早早產(chǎn)兒的呼吸系統癥狀會(huì )逐漸好轉，但在6歲時(shí)，合并BPD的極早早產(chǎn)兒的喘息和其他呼吸系統癥狀仍頻繁于非BPD

　　患兒，并且需要兒科醫生治療的可能性是非BPD患兒的2.5倍；通常，在生后2年內需要呼吸系統藥物治療的患兒，在學(xué)齡期仍需繼續治療。

　　在生后2年內，肺功能異常在極早早產(chǎn)兒中較為常見(jiàn)，但會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)得到緩解。盡管如此，有證據顯示，這些早產(chǎn)兒在進(jìn)入學(xué)齡期后會(huì )出現一個(gè)持續的氣道氣流受限。肺功能異常反映出隨訪(fǎng)中的早產(chǎn)兒，特別是患有BPD的早產(chǎn)兒，都可能經(jīng)歷過(guò)下呼吸道呼吸道合胞病毒（RSV）感染。

　　3．導致再入院次數增多極早早產(chǎn)兒在生后2年內再次入院的情況多見(jiàn)，尤其是合并BPD的患兒，2歲前再入院的比例在40%～60%之間。對于胎齡越小的早產(chǎn)兒，生后2年內再入院的可能性越高，盡管生后第2年時(shí)再入院的比例較第1年有所下降，但仍高于同年齡的正常兒童。

　　4．新型BPD患兒使用肺表面活性物質(zhì)后遠期肺功能的改變

　　在20世紀90年代，得益于肺表面活性物質(zhì)、持續正壓輔助通氣和氧療等在早產(chǎn)兒中的應用，極早早產(chǎn)兒的存活率有了顯著(zhù)升高，這些早產(chǎn)兒比經(jīng)典BPD中描述的早產(chǎn)兒胎齡更早，其遠期的肺功能也有所不同。極早早產(chǎn)且出生體重小于胎齡的新生兒，即使生后運用過(guò)肺表面活性物質(zhì)，在1歲時(shí)呼吸系統的并發(fā)癥也要高于適于胎齡的極早早產(chǎn)兒。

　　二、神經(jīng)系統并發(fā)癥

　　Wilson-Costello等進(jìn)行的一項回顧性研究中顯示，出生體重＜1000g的存活新生兒中出現神經(jīng)系統發(fā)育異常的比例升高了40%。一項隨訪(fǎng)研究，對伴有BPD（122例）和無(wú)BPD（84例）的VLBW患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現BPD患兒3年內發(fā)生神經(jīng)系統損害和腦神經(jīng)-運動(dòng)發(fā)育障礙者顯著(zhù)高于非BPD患兒，同時(shí)早產(chǎn)視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更高。

　　Gregoire等對24～28孕周BPD患兒的發(fā)育狀況所進(jìn)行的評估顯示，所有患兒在校正年齡18個(gè)月時(shí)的身高、體重和頭圍都差異無(wú)統計學(xué)意義。且對于用氧超過(guò)28d但未達校正胎齡36周的BPD患兒（BPD-1組），在校正年齡18個(gè)月時(shí)，發(fā)育商（DQ）與非BPD的早產(chǎn)兒（對照組）相似，其中輕-中度神經(jīng)發(fā)育障礙和腦癱患兒的比例差異也無(wú)統計學(xué)意義。但對于用氧超過(guò)校正胎齡36周的BPD患兒（BPD-2組），DQ顯著(zhù)低于對照組及BPD-1組，而且輕度神經(jīng)發(fā)育障礙的患兒比例也顯著(zhù)高于BPD-1及對照組。

　　對于出生體重＜1000g的新生兒而言，重度BPD或許是患兒遠期預后不良（糾正胎齡36周時(shí)死亡，或存活至糾正年齡18～24個(gè)月但存在神經(jīng)系統并發(fā)癥，包括腦癱、發(fā)育遲緩、聽(tīng)力喪失或失明）的危險因素。在該研究中，BPD與患兒運動(dòng)發(fā)育指數降低和腦癱相關(guān)，或許由于氣道狹窄造成頻繁缺氧，機械通氣時(shí)間延長(cháng)導致熱量不足，頻繁的呼吸衰竭，生后糖皮質(zhì)激素用量增多，存在其他神經(jīng)系統的并發(fā)癥等，都是BPD患兒神經(jīng)系統發(fā)育遲緩的原因。

　　BPD兒童存在更高風(fēng)險的神經(jīng)系統不良的預后，包括運動(dòng)、視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)問(wèn)題。愈來(lái)愈多的證據顯示，BPD和持續氧依賴(lài)對認知、學(xué)業(yè)成績(jì)的負面影響超出極低出生體重本身的影響。此外，報道顯示患BPD的極低出生體重兒在8歲時(shí)注意缺陷-多動(dòng)障礙（ADHD）的發(fā)生率系同組非BPD兒的2倍。BPD兒童表現出較低的平均智商，存在更多的學(xué)習困難和語(yǔ)言障礙問(wèn)題，以及更多的感覺(jué)運動(dòng)統合障礙和行為問(wèn)題。

　　可以預見(jiàn)，隨著(zhù)圍生醫學(xué)和新生兒生命支持技術(shù)的不斷發(fā)展，極低出生體重兒的存活率不斷增加，越來(lái)越多的兒童患有BPD；隨著(zhù)隨訪(fǎng)研究時(shí)間的延長(cháng)和病例數的積累，相關(guān)的神經(jīng)系統、呼吸系統以及其他相關(guān)疾病的不良預后將會(huì )得到進(jìn)一步闡述。如何降低BPD發(fā)生、減少BPD的不良預后發(fā)生率將是今后新生兒醫學(xué)領(lǐng)域的最大挑戰之一。

　　隨著(zhù)經(jīng)濟的飛速發(fā)展，新生兒呼吸支持技術(shù)得到快速提升，超低和極低體重兒的救治成活率明顯提高，與之相關(guān)的BPD的發(fā)生和BPD不良預后的防治應該得到臨床的進(jìn)一步重視。今后如何加強NICU的精細化管理、提高新生兒專(zhuān)業(yè)醫護人員對BPD防治的認識、進(jìn)一步優(yōu)化生命早期呼吸治療策略、研究發(fā)現BPD早期生物標志物、組建并規范BPD隨訪(fǎng)和康復的多學(xué)科團隊、開(kāi)展BPD不良預后防治新技術(shù)的長(cháng)期隨訪(fǎng)研究已經(jīng)迫在眉睫。此外，如何加強與圍產(chǎn)、遺傳等相關(guān)學(xué)科合作，降低遺傳（BPD相關(guān)的致病候選基因）-環(huán)境（營(yíng)養、感染等）交互作用的風(fēng)險因素，早期篩選、發(fā)現高危對象，進(jìn)而采取有效的干預，從而改善遠期呼吸和神經(jīng)預后，也顯得非常重要。