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日本RIKEN連發(fā)兩篇Cell子刊,證實(shí)異體iPSC移植可避免免疫排斥!

2018-07-24 來(lái)源:中國病毒學(xué)論壇  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:9月13日,日本理化學(xué)研究所(RIKEN)干細胞臨床研究員Masayo Takahashi團隊在Cell子刊《Stem Cell Reports》連發(fā)兩篇文章,證實(shí)異體誘導性多能干細胞(iPSCs)可用于移植,且不會(huì )引發(fā)免疫排斥問(wèn)題。

 導讀:異體誘導性干細胞移植的優(yōu)勢在哪里?日本頂尖干細胞臨床研究員MasayoTakahashi團隊近期連發(fā)兩篇文章證實(shí),分化自異體誘導性多能干細胞的視網(wǎng)膜色素上皮細胞可以用于移植,且不會(huì )引發(fā)免疫排斥問(wèn)題,而且,人類(lèi)視網(wǎng)膜上皮細胞與淋巴細胞在抗原匹配的前提下,不會(huì )出現不相容現象。這無(wú)疑為他們即將開(kāi)展的基于異體iPS細胞的視網(wǎng)膜再生臨床試驗再添勝算!

 
9月13日,日本理化學(xué)研究所(RIKEN)干細胞臨床研究員MasayoTakahashi團隊在Cell子刊《StemCellReports》連發(fā)兩篇文章,證實(shí)異體誘導性多能干細胞(iPSCs)可用于移植,且不會(huì )引發(fā)免疫排斥問(wèn)題。
 
這意味著(zhù),如果捐贈細胞攜帶的人類(lèi)白細胞抗原(HLA)與移植者相容,且是純合子,那么這類(lèi)細胞將有望實(shí)現異體移植,且患者將有望可以擺脫對免疫抑制藥物的依賴(lài)。
 
基于iPSCs治療黃斑變性的發(fā)展史
 
距離誘導性多能干細胞(inducedpluripotentstemcells,iPSCs)登上歷史舞臺已經(jīng)過(guò)去十年。因為iPSCs有著(zhù)類(lèi)似于胚胎干細胞的分化能力,科學(xué)家對其最初的設想是誘導其分化成多種細胞類(lèi)型,用于組織修復、疾病治療。
 
然而十年間,僅僅只有一位患者接受了iPS細胞治療臨床試驗。毫無(wú)疑問(wèn),我們對于iPS細胞的臨床應用還存在很多障礙和未知。
 
2013年,MasayoTakahashi團隊成功將兩名年齡相關(guān)性黃斑變性患者的皮膚細胞重編成iPS細胞,并應用該多能干細胞生成視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞,用于疾病治療。
 
2014年,該團隊完成首例誘導性多能干細胞臨床試驗。他們將RPE層植入70歲高齡女性患者右眼中。這一治療終止了患者眼睛的黃斑變性,使其重獲光明。
 
遺憾的是,在第二例臨床試驗開(kāi)展之前,山中伸彌(ShinyaYamanaka)在患者iPS以及RPE細胞中發(fā)現了兩個(gè)小的基因突變。雖然沒(méi)有證據表明這兩處突變會(huì )引發(fā)腫瘤,但是為了安全,Takahashi暫停了該臨床試驗。
 
除了基因突變,臨床試驗暫停的原因還包括:日本關(guān)于干細胞臨床試驗執行資質(zhì)的規定推出了新要求;基于研究的深入,研究團隊傾向于嘗試異體iPS細胞移植試驗,需要重新申請。
 
異體iPS細胞移植是否可行?
 
主要組織相容性復合體(MHC)是對所有生物相容復合體抗原的統稱(chēng),不同哺乳動(dòng)物的MHC基因編碼的產(chǎn)物不同。人類(lèi)的MHC通常被稱(chēng)為人類(lèi)白細胞抗原系統(HLA),其表達抗原蛋白位于細胞表面,負責與病原體衍生的肽鏈結合,并在細胞表面顯示出病原體,以便免疫系統識別“自我”和“非我”,從而執行一系列免疫功能。
 
事實(shí)上,如果捐贈者與移植者之間白細胞抗原相容度低,則易引發(fā)排斥反應(HVGR)和移植物抗宿主病(GVHD),這也是導致移植失敗的主要原因。
 
所以很自然的,科學(xué)家將目光轉向自體細胞移植。雖然這一策略繞開(kāi)了免疫排斥問(wèn)題,但是卻面臨著(zhù)一個(gè)很現實(shí)的問(wèn)題:為每一位患者構建誘導性多能干細胞,既費時(shí)又昂貴。
 
科學(xué)家們開(kāi)始思考其他辦法:創(chuàng )建“iPSCs庫”,這些多能性干細胞來(lái)源于捐贈者,且HLA基因全部或者部分純合(等位基因不同)。研究人員在庫中篩選捐贈細胞,可以降低免疫排斥概率。
 
為了驗證可行性,MasayoTakahashi團隊進(jìn)行了一下兩項研究:
 
《SuccessfulTransplantationofRetinalPigmentEpithelialCellsfromMHCHomozygoteiPSCsinMHC-MatchedModels》
 
研究成果示意圖(圖片來(lái)源于期刊文章)
 
為了檢測這些攜帶純合白細胞抗原的誘導性多能干細胞是否能夠減少免疫排斥風(fēng)險,Takahashi團隊以猴子為模型,生成RPE細胞(其MHC位點(diǎn)近乎純合),并將其移植至健康猴子的眼睛中,手術(shù)后猴子并不接受免疫抑制治療。
 
結果顯示:當兩只猴子MHC不匹配時(shí),移植的RPE細胞會(huì )導致嚴重的組織排斥反應,例如視網(wǎng)膜炎癥;當捐贈者與移植者細胞MHC匹配時(shí),免疫排斥現象則不會(huì )出現。
 
《LackofTCellResponsetoiPSC-DerivedRetinalPigmentEpithelialCellsfromHLAHomozygousDonors》
 
除了動(dòng)物,研究團隊還以人的體細胞為模型進(jìn)行了相關(guān)研究。人類(lèi)白細胞抗原根據功能分成三類(lèi),在進(jìn)行骨髓移植時(shí),一般需要進(jìn)行HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1三種抗原的匹配。
 
考慮到這一點(diǎn),研究人員選取HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1抗原基因都純合的體細胞使其重編程形成誘導性多能干細胞,隨后將其誘導分化成RPE細胞,最后將RPE細胞與人類(lèi)淋巴細胞置于同一環(huán)境下培養。
 
結果發(fā)現:當RPE細胞與人類(lèi)淋巴細胞抗原不匹配時(shí),淋巴細胞會(huì )擴增并產(chǎn)生炎癥細胞因子;當兩種細胞抗原匹配時(shí),淋巴細胞不會(huì )引發(fā)免疫反應。
 
2016重新起航
 
這兩篇文章共同佐證:來(lái)源于誘導性多能干細胞的異體RPE細胞用于移植可以避免免疫排斥反應。這意味著(zhù),基于誘導性多能干細胞治療黃斑變性的治療方案可以轉向異體移植。
 
值得一提的是,今年6月,RIKEN研究所發(fā)布公告,RIKEN將聯(lián)合神戶(hù)市立中央市民醫院、大阪大學(xué)大學(xué)院醫學(xué)系研究科、京都大學(xué)iPS細胞研究所3大機構,啟動(dòng)基于異體iPS細胞治療黃斑變性的臨床試驗。
 
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