新研究解釋了為什么常見(jiàn)的細菌能產(chǎn)生嚴重的疾病

　　翻譯：莫延花審核：陳志錦

　　盡管我們不斷地盡量避免與周?chē)娜?ldquo;共享”細菌，但即使兩個(gè)人感染了相同的細菌，所造成的疾病也可能會(huì )有很大的不同——對于一個(gè)人來(lái)說(shuō)只是輕微的感染，而另一個(gè)則可能是危及生命的嚴重感染。

　　現在，洛克菲勒大學(xué)的新研究提供了對這些差異發(fā)生的解析。傳染病人類(lèi)遺傳學(xué)圣吉爾斯實(shí)驗室負責人兼霍華德·休斯醫學(xué)研究所研究員——Jean-LaurentCasanova領(lǐng)導的研究小組發(fā)現了有兩個(gè)不同的條件：遺傳免疫缺陷和延遲獲得性免疫，二者結合可以產(chǎn)生危及生命的感染。

　　2月23日，卡薩諾瓦和他的團隊在《細胞》在線(xiàn)發(fā)表的研究中，專(zhuān)門(mén)研究了一個(gè)身體健康年輕女孩因常見(jiàn)菌引發(fā)的致命感染病例。我們大多數人身上定植著(zhù)這種名為金黃色葡萄球菌的細菌，主要存在于我們的皮膚和鼻孔中。它可以導致輕微感染，通常稱(chēng)為“葡萄球菌感染”，但在某些人中，會(huì )導致嚴重的疾病。

　　這位年輕女孩的病情很不可思議：她沒(méi)有任何已知的危險因素會(huì )導致急性感染的發(fā)生，并且她的家人都沒(méi)有任何感染。因此，Casanova和他的團隊只能通過(guò)調查可能導致更容易受到金黃色葡萄球菌影響的DNA突變，才能確定其疾病的根本原因。

　　很快，他們發(fā)現了一個(gè)可能的罪魁禍首——兩個(gè)被稱(chēng)為T(mén)IRAP的基因中，其阿紅一個(gè)編碼字母被替換了，因而被特定的免疫細胞標記為入侵細菌。

　　在實(shí)驗室試驗中，研究人員發(fā)現，TIRAP對細胞免疫系統防御入侵者的第一道防線(xiàn)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。這些細胞在我們出生之前發(fā)育的細胞,往往存在于入侵者表面，充當著(zhù)內置識別系統的角色。

　　Casanova說(shuō)：“我們確信這是對葡萄球菌疾病嚴重程度的解釋?zhuān)覀冋J為我們確實(shí)已經(jīng)找到了。”

　　但事情變得更加復雜。為了驗證他的假設,Casanova決定分析病人其他家庭成員的DNA。他們沒(méi)有受到嚴重的葡萄球菌感染,所以他們應該有正常的TIRAP基因。然而,他的發(fā)現卻相反,她的七名家庭成員均與她一樣，存在相同的基因突變。

　　研究人員現在有兩個(gè)問(wèn)題，而不是只有一個(gè)：為什么這個(gè)孩子得了侵襲性疾病？為什么她的家人盡管均存在免疫妥協(xié)突變，但免疫系統表面上看起來(lái)仍然正常？

　　答案在于免疫防御的第二道防線(xiàn)，在出生時(shí)并沒(méi)有在我們的DNA編碼中。這些二級防御依賴(lài)于細胞對抗外來(lái)化合物時(shí)產(chǎn)生的抗體。卡薩諾瓦解釋道：“這不是與生俱來(lái)的,而是我們接觸到新的病原體時(shí),獲得的永久性的抵抗力。”

　　研究人員還發(fā)現,患者缺乏針對單個(gè)分子的抗體，被稱(chēng)為L(cháng)TA，但她所有家庭成員的LTA水平是正常的。LTA存在于葡萄球菌的細菌表面，通常能被兩道防線(xiàn)的免疫細胞所辯別。

　　針對LTA的抗體能夠恢復培養系統中患者免疫細胞的功能，研究人員將繼續使用該病的小鼠模型確認他們的假設。

　　這個(gè)結果解析了為什么該患者出現了致命感染，但其家人卻沒(méi)有。Casanova解釋說(shuō)：“她的病可能是由于兩種免疫系統的失敗造成的。對于她的家人來(lái)說(shuō)，第二層防線(xiàn)彌補了第一道防線(xiàn)的遺傳缺陷。更廣泛的一點(diǎn)，這也解析了兩個(gè)人感染細菌相同，甚至有同樣的免疫DNA，也可能發(fā)展為完全不同的疾病。”

　　※原文：

　　NewResearchExplainsWhyaCommonBacteriumCanProduceSevereIllness

　　Asmuchaswetrytoavoidit,-weareconstantlysharinggermswiththosearoundus.Butevenwhentwopeoplehavethesameinfection,theresultingillnessescanbedramaticallydifferent--mildforoneperson,severeorevenlife-threateningfortheother.Now,newresearchfromRockefellerUniversityoffersinsightsintohowthesedifferencesarise.Jean-LaurentCasanova,headofSt.GilesLaboratoryofHumanGeneticsofInfectiousDiseasesandHowardHughesMedicalInstituteInvestigator,ledateamofresearcherstouncoverhowtwodifferentconditions--ageneticimmunodeficiencyanddelayedacquiredimmunity--cancombinetoproducealife-threateninginfection.

　　Intheresearch,publishedonlineonFebruary23inCell,Casanovaandhisteamfocusedonthecaseofanotherwisehealthyyounggirlwhodevelopedalife-threateninginfectionfromaverycommonstrainofbacterium.Mostofuscarrythismicrobe,knownasStaphylococcusaureus,onourskinandinournostrils.Itcancauseminorinfections(oftenreferredtoas"staphinfections"),butinsomepeople,itresultsinseveredisease.

　　Theyounggirl'sillnesswasmysterious:shehadnoknownriskfactorsthatwouldleadhertodeveloptheacuteformofthedisease,andnoneofherfamilymembershadcontractedit.SoCasanovaandhisteamsetouttodefinetheunderlyingcauseofherdiseasebysearchingherDNAformutationsthatmightmakehermoresusceptibletostaphdisease.

　　Theyquicklyidentifiedalikelyculprit--asinglelettersubstitutioninthetwocopiesofagenethatencodesforaproteinknownasTIRAP,usedbyspecificimmunecellstoflaginvadingbacteria.

　　Inlaboratoryexperiments,theresearchersfoundthatTIRAPiscriticalforcellsintheimmunesystem'sfirstlineofdefenseagainstinvaders.Thesearecellsthatdevelopbeforeweareborn,withbuilt-inrecognitionsystemsforahostofmoleculesthatarefrequentlypresentonthesurfaceofinvaders.

　　"Weweresurethiswastheexplanationfortheseverityofherstaphylococcaldisease,"saysCasanova."Wethoughtwehaditallfiguredout."

　　Butthingsturnedouttobemorecomplicated.Totesthishypothesis,CasanovadecidedtoanalyzetheDNAofothermembersofthepatient'sfamily.Theyhadn'tsufferedfromseverestaphinfections,sotheyshouldhavehadnormalTIRAPgenes.However,hefoundtheopposite--allsevenmembersofherfamilyhadthesamemutationastheyoungpatient.

　　Theresearchersnowhadtwoquestionsinsteadofjustone:Whydidthischildgettheinvasivedisease?Andwhyweretherestofherfamilyseeminglyimmune,eventhoughtheysharedherimmune-compromisingmutation?

　　TheanswerslieinasecondlineofimmunedefensethatisnotencodedwithinourDNAatbirth.Thesesecondarydefensesaredependentoncellsthatgenerateantibodiesagainstforeigncompounds."Thisisnotsomethingwearebornwith,butinsteaditisresistancethatweacquireoverthecourseofourlifetimewhenweareexposedtonewpathogens,"Casanovaexplains.

　　Theresearchersfoundthatthepatientlackedantibodiesagainstasinglemolecule,knownasLTA,butthelevelswerenormalforallofherfamilymembers.LTAispresentonthesurfaceofstaphylococcalbacteria,andnormallyitisrecognizedbyimmunecellsinbothlinesofdefense.

　　TheantibodiesagainstLTAwereabletorestorethefunctionofthepatient'simmunecellsinculturesystems,andtheresearcherswentontoconfirmtheirhypothesisusingamousemodelofthedisease.

　　Theresultsexplainbothwhythepatientdevelopedlife-threateningdiseaseandwhyherfamilymembersdidn't."Herillnesslikelyresultedfromfailuresinbothlinesofimmunity.Inherfamily,thesecondlayerofdefensecompensatedforgeneticdefectsinthefirst,"explainsCasanova."Morebroadly,itoffersinsightintohowtwopeoplewiththesameinfection,andeventhesameDNA,canhaveverydifferentillnesses."