(一)發(fā)病原因

　　有關(guān)PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能與諸多因素有關(guān)。目前提出幾種假說(shuō)均有一定證據，但又有許多不同之處。有學(xué)者指出可能是“多因一果”，如個(gè)體易感性與環(huán)境因素相互作用，在年齡老化的基礎上，加之環(huán)境毒素的影響等。近年來(lái)，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，基礎理論的研究水平不斷提高，對進(jìn)一步闡明PD的發(fā)病機制有很大裨益，目前最流行的有：年齡老化、遺傳因素、環(huán)境毒物、感染、氧化應激及自由基形成等等。分述如下：

　　1.年齡老化 最常見(jiàn)原因之一，PD的患病率隨年齡增長(cháng)而變化，據估計40歲為0.35%，至60歲為1%，至85歲為2%，且每40個(gè)正常人中將有1人發(fā)展為帕金森綜合征，某些研究表明PD與老化的特殊的相互關(guān)系，老化過(guò)程和PD中谷胱甘肽過(guò)氧化酶及過(guò)氧化氫酶減低;隨年齡增加單胺氧化酶增加、鐵、銅、鈣聚集，黑色素聚集。隨年齡增長(cháng)發(fā)病率增高，高發(fā)年齡為61～70歲，其后則下降，且其黑質(zhì)、紋狀體多巴胺神經(jīng)元發(fā)生退行性改變，色素顆粒及神經(jīng)細胞脫失，PD組明顯重于同齡正常組。酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺脫羧酶活力逐漸減少，紋狀體的多巴胺含量進(jìn)行性減少，50歲以后明顯低于同齡正常人。老化過(guò)程和PD中無(wú)論是在活體還是在尸檢中均證實(shí)了多巴胺在紋狀體的含量下降，以及紋狀體多巴胺受體(DA-R)發(fā)生逐年減少改變。近年來(lái)的研究表明DA-R有數種亞型，其氨基酸序列及三維空間結構均已清楚。DA-R依分布部位不同、濃度不同而效應也不同。DA-R本身為大分子蛋白，受腦內多種神經(jīng)遞質(zhì)、調節物質(zhì)、激素及某些藥物調節。PD時(shí)黑質(zhì)紋狀體變性、多巴胺能神經(jīng)元脫失、多巴胺釋放減少，DA-R與D1、D2受體處于失神經(jīng)支配超敏感狀態(tài)(denervation supersensitivity)受體密度增加。以D2為主對激動(dòng)劑超敏感。增加20%～90%，給予左旋多巴則使D2受體下降30%～60%，受體增加現象消失，而晚期出現低敏。同時(shí)應用氟多巴顯影的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)證實(shí)了多巴胺能神經(jīng)元功能隨年齡增長(cháng)而降低，并與黑質(zhì)細胞的死亡數成正比。雖然隨年齡增長(cháng)多巴胺遞質(zhì)逐年減少。但老年人患病者僅為少數說(shuō)明生理性多巴胺能神經(jīng)元退變不足以引起本病。實(shí)際上，只有黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體多巴胺遞質(zhì)減少80%以上，臨床上才會(huì )出現PD的運動(dòng)癥狀。本病癥狀的發(fā)生通常在51～60歲之間，按年齡推斷，如果老化是惟一病因的話(huà)，此時(shí)多巴胺水平尚未達到足夠低的程度。因此，年齡老化只是PD病的促發(fā)因素。

　　2.遺傳因素 通過(guò)對PD病人家系的詳細調查，就病因學(xué)而言已廣泛認識到本病至少一部分來(lái)自遺傳因素。同時(shí)更重要的是認識到本病可能具有1個(gè)很長(cháng)時(shí)間的癥狀前的時(shí)相，即亞臨床狀態(tài)，所以當家族中第1個(gè)病人出現時(shí)，而其他家族成員部分以亞臨床狀態(tài)出現易被忽略，造成了低家族發(fā)病率的假象。目前的研究表明20%～25%的病人至少有1個(gè)一級親屬患PD，而遺傳機制的研究尚未得到結論，在臨床上家族的PD與散發(fā)的病例很難區別。大多數的研究結論是，遺傳的PD最常見(jiàn)的是常染色體顯性遺傳，個(gè)別報道是多基因傳遞方式。有關(guān)定量遺傳學(xué)研究資料表明，單卵雙胎的一致性發(fā)病并非像遺傳性疾病所預料的那樣高，其單卵雙胎的一致率為6.1%(82對中有5對)，雙卵雙胎的一致率為4.6%(66對中有3對)，二者間無(wú)顯著(zhù)差異。但有學(xué)者注意到孿生子中，他們出現癥狀之間可能有一個(gè)很長(cháng)的間隔，多項追蹤呈現孿生之間臨床癥狀不一致時(shí)間大于23年。為提高診斷敏感性，采用PET研究發(fā)現：?jiǎn)温央p胎45%的一致性和雙卵雙胎29%的一致性(Bum，1992年)。通過(guò)尸檢證實(shí)了PD常染色體顯性遺傳，伴有減低擴散。有關(guān)雙親均傳遞本病。近年來(lái)研究提示母親通過(guò)線(xiàn)粒體遺傳本病可能性，因為卵子含有線(xiàn)粒體，PD病人的紋狀體基因組有大片斷缺失，缺失片段基因編碼的一部分屬于復合體Ⅰ亞單位，它是線(xiàn)粒體呼吸鏈的一個(gè)成分。但缺少大的家族報道顯示線(xiàn)性粒體遺傳方式。通過(guò)將家族性原發(fā)性震顫(Essential tremor，ET)與PD聯(lián)合來(lái)研究遺傳因素也支持遺傳因素與PD的發(fā)病相關(guān)。遺傳可能通過(guò)幾種機制在PD的致病性病因中起作用，例如阻礙多巴能神經(jīng)元的正常發(fā)育，程序延遲或加速細胞死亡或干擾正常的保護機制，雖然遺傳因素可能不是單一的主要因素，但遺傳的易感性可能起重要作用，研究發(fā)現由遺傳決定的正常解毒代謝的損害可能會(huì )增加對環(huán)境毒物的易感性，如細胞色素P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一，少數家族PD與共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突變密切相關(guān)。單胺氧化酶B(MAO-B)是另一個(gè)與PD可能相關(guān)酶，它參與多巴胺的分解代謝，并可產(chǎn)生自由基損傷神經(jīng)元，PD病人血小板中MAO-B明顯增高。另外發(fā)現PD病人血漿中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低。總之，對化學(xué)物質(zhì)的超敏感性可能是幾種不能解釋的神經(jīng)系統疾病、包括PD的危險因素。這些可能涉及神經(jīng)元內吸收機制，以及化學(xué)防御系統，涉及對毒素前體的解毒或激活，一些酶系統存在于腦，參與對外界異物的代謝。其中任何環(huán)節的缺陷，都有可能產(chǎn)生對化學(xué)物質(zhì)的超敏感性。

　　3.環(huán)境毒物 人們早已注意到錳中毒、一氧化碳中毒、酚噻嗪、丁酰苯類(lèi)藥物能產(chǎn)生PD癥狀。有報道殺蟲(chóng)劑、除草劑、工業(yè)污染和水源污染等因素與PD的發(fā)生有關(guān)。當前對PD病因學(xué)及致病因素的理解，許多來(lái)自于MPTP帕金森綜合征的研究。MPTP是一種化學(xué)物質(zhì)1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶。由其給猴造成的PD模型已獲成功，并證明猴的藍斑、下丘腦受損，出現與lewy小體相似的神經(jīng)元內包涵體。關(guān)于MPTP中毒機制，現已闡明。MPTP本身并不是實(shí)際的毒素、但是它起著(zhù)毒素前體的作用，它是親脂的分子、在腦干能特異地與黑質(zhì)的黑色素有高度的親和力，很容易通過(guò)血腦屏幕，并由MAO-B迅速將其轉變?yōu)橛卸拘缘拇x產(chǎn)物1-甲1-4苯吡啶(MPP+)。多巴胺轉運蛋白作為媒介將MPP+吸收進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)末梢，集中于線(xiàn)粒體基質(zhì)，引起NADHCOQ1還原酶(復合體Ⅰ)和ATP的耗竭，最終導致神經(jīng)元死亡。目前外環(huán)境中存在的神經(jīng)毒性物質(zhì)正在研究與探索中。有些證據不支持環(huán)境因素對PD發(fā)生作用。雖然某些區域有較高的患病率，但無(wú)明顯的肯定的群集發(fā)病跡象、本病的患病率一直呈穩定狀態(tài)、故上述諸物質(zhì)均不能以環(huán)境因素作為本病的主要原因。 4.感染 甲型腦炎是后常發(fā)生PD、有些作者認為PD與病毒感染有關(guān)。研究者對PD病人體內單純皰疹病毒(HSV)和巨細胞病毒(CMV)進(jìn)行檢測，1981年Marttile和Coworker應用微量間接血凝反應法測定血和腦脊液中HSV-Ⅱ型、Ⅲ型及CMV的效價(jià)、發(fā)現血中HSV-Ⅱ型抗體效高于對照組數倍，認為PD與某些癥狀的病毒感染有關(guān)，但因腦脊液HSV-Ⅱ型抗體效價(jià)未見(jiàn)增高，故其意義不能肯定。后來(lái)的實(shí)驗證實(shí)PD病人與正常人之間，血和腦脊液中HSV抗體效價(jià)無(wú)明顯不同，故認為PD與病毒感染無(wú)關(guān)。以后一些作者對多種嗜神經(jīng)病毒的抗體效價(jià)進(jìn)行研究，未能證實(shí)因果關(guān)系。

　　5.氧化應激及自由基形成 生命物質(zhì)代謝離不開(kāi)氧、細胞代謝產(chǎn)生能量需分子氧的逐步還原，整個(gè)過(guò)程均發(fā)生在線(xiàn)粒體內，另外許多其他的酶、例如酪氨酸羥化酶、單胺氧化酶，NADPH-細胞色素P450降解酶和黃嘌呤氧化酶也是產(chǎn)生或利用活性氧的中介物。還原氧在許多正常狀態(tài)的生物學(xué)過(guò)程中具有肯定作用，但形成過(guò)多也會(huì )損害神經(jīng)細胞。同樣，在多巴胺代謝的過(guò)程中，氧化反應是其重要的組成部分，它不僅通過(guò)單胺氧化酶B和A，而且通過(guò)自動(dòng)氧化至神經(jīng)黑色素(neuromelanin)這些代謝途徑產(chǎn)生的中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物，包括過(guò)氧化氫、超氧陰離子(02-)及氫氧根(OH-)，其中以OH-自由基對細胞的毒性最大。后兩者統稱(chēng)自由基，它可以和細胞的脂膜相互作用引起脂肪的過(guò)氧化。在PD病人中黑質(zhì)自由基增加，脂肪的過(guò)氧化可引起細胞膜的破壞和導致細胞死亡。所有氧化反應需要電子輸送、在有鐵或者鋁、銅存在時(shí)，氧接受了電子可產(chǎn)生02-和OH-。在氧化反應同時(shí)黑質(zhì)細胞內的多巴胺氧化物，聚合成黑色素與鐵結合產(chǎn)生Fento反應亦會(huì )有OH形成。由于自由基的增加，引起脂質(zhì)過(guò)氧化物的聚集，以及鐵的聚集，這兩個(gè)過(guò)程均引起神經(jīng)元變性。鐵元素能夠容易地使自由基形成，神經(jīng)黑色素是一個(gè)鐵離子貯池。PD病人中鐵元素與對照組比增加40%～50%，且主要是三價(jià)鐵，而結合態(tài)的鐵蛋白減少，持鐵蛋白的攝粒作用，通過(guò)受體中介使鐵通過(guò)進(jìn)入細胞。并增加氧化應激。這項觀(guān)察與實(shí)驗模型中鐵的負載能夠產(chǎn)生PD的改變相耦合。同時(shí)發(fā)現在PD病人腦中、鐵能夠引起線(xiàn)粒體復合酶Ⅰ的缺陷、但缺乏實(shí)驗根據。有關(guān)氧化應激與自由基假說(shuō)引起神經(jīng)元變性在PD中仍在爭論之中。

　　總之，PD并非單一因素所致，可能有多種因素參與。遺傳因素可使患病易感性增加，但只有在環(huán)境因素及年齡老化的共同作用下，通過(guò)氧化應激。線(xiàn)粒體功能衰竭及其他因素等機制才導致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性并導致發(fā)病。

　　(二)發(fā)病機制

　　1.病理 PD病人主要病理改變是黑質(zhì)的色素脫失、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生，特別是在黑質(zhì)的致密帶和藍斑;神經(jīng)元變性也出現在迷走神經(jīng)運動(dòng)背核及無(wú)名質(zhì)。肉眼可見(jiàn)黑質(zhì)和藍斑的顏色變淡、蒼白。顯微鏡下顯示黑質(zhì)、致密帶的色素神經(jīng)元數量減少，殘存的神經(jīng)元變性、色素顆粒減少或破碎游離。在藍斑、黑質(zhì)的神經(jīng)元內可見(jiàn)lewy小體。lewy小體是圓形的嗜伊紅包涵體，直徑3～25nm，它有一個(gè)致密顆粒的核心，1～8nm(納米)，核心周?chē)惺杷膳帕械睦w維成分，呈為“暈”狀。免疫組化研究證實(shí)：lewy體包含有泛素(ubiquitin)、calbindin、補體蛋白、微絲亞單位、微管素(tubulin)以及蛋白1和2的微管，但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy體中重要成分，其他也見(jiàn)于大腦皮質(zhì)、殼核、下丘腦、無(wú)名質(zhì)、迷走神經(jīng)背核和交感神經(jīng)節，但程度較輕。另外PD病人的腦中尚可見(jiàn)到蒼白體(pale body)，特別是見(jiàn)于黑質(zhì)和藍斑，但其數目較lewy體少，故無(wú)診斷可靠性。

　　2.生化病理 腦內存在多條多巴胺(DA)遞質(zhì)通路，最重要的是黑質(zhì)-紋狀體通路。DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體中兩種重要神經(jīng)遞質(zhì)系統，功能相互拮抗，兩者維持平衡對基底節環(huán)路活動(dòng)起重要作用。PD病人由于DA神經(jīng)元變性。DA減少造成Ach系統功能亢進(jìn)，導致基底節輸出過(guò)多，丘腦-皮質(zhì)反饋活動(dòng)受到過(guò)度抑制，皮質(zhì)運動(dòng)功能的易化作用受到削弱。因此產(chǎn)生肌張力增高、動(dòng)作減少等運動(dòng)癥狀。近年來(lái)還發(fā)現中腦-邊緣系統和中腦-皮質(zhì)系統的DA含量逐漸減少，可能引起智能減退、行為情感異常、言語(yǔ)錯亂等高級活動(dòng)障礙。DA遞質(zhì)減少程度與病人癥狀的嚴重度一致。病變早期通過(guò)DA更新率增加和DA受體失神經(jīng)后超敏達到代償。臨床癥狀不明顯(亞臨床狀態(tài))或不出現，隨著(zhù)疾病進(jìn)展可產(chǎn)生典型帕金森癥狀而失代償。近年來(lái)對基底節其他遞質(zhì)、酶的研究有了新的觀(guān)點(diǎn)。但其臨床意向不能確定，分述如下：

　　(1)-氨基丁酸(-GABA)：為中樞神經(jīng)系統的抑制性遞質(zhì)，能控制基底節部位的錐體外系沖動(dòng)。它是谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶(GAD)脫羧而成，實(shí)驗證明GAD在PD病人中其活性較正常對照組降低50%，且PD病人腦脊液中-GABA濃度低對左旋多巴的治療效果差，易出現“開(kāi)-關(guān)”現象。

　　(2)甲基腦啡肽：內啡肽、-內啡肽均可促進(jìn)新紋狀體，額葉及邊緣系統的多巴受體轉化，且主要作用于多巴胺D2受體。腦啡肽能調節腦啡肽和多巴胺之間關(guān)系，解除亮氨酸腦啡肽對多巴胺能系統的抑制，可能起到抗PD的作用。

　　(3)谷胱甘肽(GSH)：其能夠清除多巴胺代謝過(guò)程中產(chǎn)生的氧化劑及某些游離基團，并保護黑質(zhì)、紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元免受氧化劑及游離基團的破壞。黑質(zhì)中GSH降低則清除作用小，多巴胺神經(jīng)元受損則發(fā)生PD。

　　(4)生長(cháng)抑素(SS)：為14個(gè)氨基酸組成的多肽，廣泛分布于基底節大腦皮質(zhì)等區域。PD病人腦脊液中SS含量明顯降低，但應用SS治療PD沒(méi)有證實(shí)療效，同時(shí)P物質(zhì)、膽囊收縮素也減少，意義不明。

　　(5)多巴胺-B-羥化酶(DBH)：此酶在PD中的變化，報道不一，因其能作為衡量多巴胺能活性的一個(gè)參數，故上升與降低對臨床治療意義尚未確定。

　　(6)酪氨酸水解酶：其與多巴胺有平衡關(guān)系，伴隨多巴胺的喪失而減少。其為多巴胺合成的限速酶，也是細胞丟失的標志。

　　近年的研究表現多巴胺受體(DA-R)有數種類(lèi)型、共氨基酸序列，結構已清楚。DA-R依據分布部位不同、濃度不同而效應也不同。Kabalian(1976)根據DA-R對腺苷酸環(huán)化酶(ade-nylate cyclase)活性調節的關(guān)聯(lián)性分為D1、D2、受體。D1受體激活時(shí)，增強腺苷酸環(huán)化酶活性，提高cAMP水平;D2受體激活時(shí)抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。Seeman(1981)根據放射性配基與DA-R結合特征不同分為D1、D2、D3、D4，后來(lái)的研究增加了D5。現在使用的名稱(chēng)是D1，又分A、B兩型;A=過(guò)去的D1，B=D5;D2又分ABC亞型，A=過(guò)去的D2，B=D3，C=D4。根據DA-R對不同藥物的反應分為多巴胺受體，抗精神病藥物受體，多巴胺激動(dòng)劑(agonists)受體，多巴胺抑制劑(antagonists)受體等。PD對藥物治療反應主要在D2受體。吩噻嗪類(lèi)藥物對D1、D2受體均有抑制作用，但主要影響D2受體。溴隱亭對D1、D2受體作用不同，對D1是抑制劑，對D2是激動(dòng)劑。左旋多巴和溴隱亭的治療機制不完全相同，二藥并用可獲得更好的治療效果。