Leber先天性黑朦（Leber’scongenitalamaurosis，LCA）是一種嚴重的、早發(fā)的、遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病。目前已發(fā)現20余個(gè)基因與該病相關(guān)，RPE65基因為其中之一。該基因的產(chǎn)物RPE65（視網(wǎng)膜色素上皮特異性蛋白65kDa）是一種類(lèi)維生素A異構酶，其功能是將全反式視黃酯轉換為11-順式視黃醛，從而完成視色素的循環(huán)再生。缺乏RPE65將導致視黃酯的局部堆積，從而引起光感受器細胞的進(jìn)行性萎縮，患兒出生后即開(kāi)始出現視力的逐步受損。使用基因治療以補充缺乏的基因產(chǎn)物是目前治療該類(lèi)疾病的最新策略。

在2015年5月的新英格蘭醫學(xué)雜志上，BainbridgeJW等人報道了一個(gè)涉及12位參與者的1-2期非盲臨床試驗，以評估基因治療的安全性和有效性。他們將攜帶有RPE65重組DNA的rAAV2/2載體注射入患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜下，并在基線(xiàn)及隨后的3年對其進(jìn)行視力、對比敏感度、色覺(jué)、光譜敏感度、視野、眼底彩照、自發(fā)熒光、OCT、ERG等方面的監測。其中低劑量組4人、高劑量組（其載體濃度是低劑量組的10倍）8人。患者視力較差眼為研究眼，對側眼為對照眼。作者同時(shí)在RPE65缺乏的狗模型中研究載體劑量、視功能、ERG變化間的關(guān)系。

在長(cháng)達3年的觀(guān)察期內，通過(guò)暗適應視野及微視野檢查測量的視網(wǎng)膜敏感度在6位患者中出現不同程度的改善，其中5人有夜間視力的提高。改善的峰值一般出現在治療后的6到12個(gè)月，之后逐漸下降，提示治療雖可提高存活細胞的功能，但視網(wǎng)膜的變性萎縮仍在持續進(jìn)行中。此6人中5人來(lái)自高劑量組，1人來(lái)自低劑量組，暗示可能存在劑量依賴(lài)效應。但視力、以及通過(guò)ERG反映的視網(wǎng)膜功能未見(jiàn)提高。不良事件方面，3人出現眼內炎癥反應，2人視力明顯惡化（下降多于15個(gè)字母）。另外值得注意的是，保留有更好視網(wǎng)膜功能的年輕患者并沒(méi)有如預期那樣出現更好的治療反應，目前未發(fā)現患者年齡與治療反應間的相關(guān)性。同時(shí)也未觀(guān)察到基因型與治療反應間的相關(guān)性。

在狗模型中，低劑量組即出現由視力引導的行為改善，但僅在高劑量組出現ERG的好轉，可見(jiàn)有明顯的劑量依賴(lài)效應存在。

結論認為，使用rAAV2/2RPE65載體進(jìn)行基因治療可提高患者視網(wǎng)膜敏感度，雖然僅能輕度提高且效果不持久。與狗模型所得結論比較后可見(jiàn)，由于RPE65所需劑量存在物種差異，該試驗中之所以沒(méi)有使患者產(chǎn)生持久、明顯的效果也許說(shuō)明補充的RPE65仍不足夠。因而更有效率的補充RPE65是下一步成功的關(guān)鍵，這不能簡(jiǎn)單通過(guò)提高載體濃度實(shí)現，因為過(guò)高濃度的載體還會(huì )引起眼內炎癥及免疫反應。

2008年，同樣是在新英格蘭醫學(xué)雜志上的一篇論文《SafetyandefficacyofgenetransferforLeber’scongenitalamaurosis》，報道AAV病毒作為載體針對RPE65基因突變相關(guān)的Leber先天性黑朦（LCA）進(jìn)行治療的安全性和有效性，顯示了遺傳性視網(wǎng)膜變性類(lèi)病的基因療法巨大潛力。接下來(lái)的幾年里，多個(gè)針對不類(lèi)型的遺傳性視網(wǎng)膜變性的基因治療臨床試驗在西方國家得以開(kāi)展。

但是，首批接受治療的LCA患者視功能各方面的改善并沒(méi)有想預期那樣持續有效，患者視網(wǎng)膜萎縮變薄沒(méi)有停止。所以研究者再次進(jìn)行遠期療效的觀(guān)察，發(fā)現治療能在一段時(shí)間內提高患者的視網(wǎng)膜敏感度。增大載體的劑量及多次注射、盡早治療及基因治療聯(lián)合細胞治療等將是提高療效的手段。

盡管目前基因治療的前進(jìn)道路上存在曲折，我們相信，其前景依然是光明的。