過(guò)敏性哮喘(allergicasthma)是一類(lèi)由花粉、動(dòng)物皮屑、塵螨等過(guò)敏原引發(fā)的以特異性免疫球蛋白E(sIgE)水平升高為主要特征的慢性過(guò)敏性疾病[1]，全球3億支氣管哮喘(哮喘)患者中約70%為過(guò)敏性哮喘[2]。口服及吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)、短效及長(cháng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)以及白三烯調節劑(LTM)是臨床常用治療藥物，盡管大部分哮喘患者應用標準治療后癥狀明顯改善，但仍有部分患者的癥狀和急性發(fā)作得不到良好控制[3]。2015全球哮喘防治創(chuàng )議(GINA)指出，對于依從性良好、吸入藥物操作正確的中重度過(guò)敏性哮喘患者，若經(jīng)第4級治療[中高劑量ICS和(或)LABA＋緩解用藥]，癥狀和急性發(fā)作仍未良好控制時(shí)，應考慮在現有藥物基礎上加用抗IgE抗體進(jìn)行治療。IgE在過(guò)敏性哮喘的炎癥機制中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，本文就抗IgE治療在過(guò)敏性哮喘治療中的長(cháng)期有效性及安全性綜述如下。

一、IgE抗體在過(guò)敏性哮喘中的作用

IgE在過(guò)敏性哮喘的炎癥反應中發(fā)揮著(zhù)非常重要的作用。當過(guò)敏原首次進(jìn)入機體時(shí)，通過(guò)樹(shù)突狀細胞的遞呈引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應，即Th2細胞誘導B細胞產(chǎn)生大量IgE抗體及炎癥因子(如IL-4、IL-5、IL-9及IL-13)，IgE抗體與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的IgE高親和力受體(FcεRI)結合形成FcεRI-IgE復合物[4]；過(guò)敏原再次進(jìn)入機體時(shí)，可迅速與該復合物結合，致使組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質(zhì)大量釋放，引起黏液分泌、氣道平滑肌收縮、血管通透性增高[4,5]；炎癥細胞在上述炎性介質(zhì)的作用下又可級聯(lián)擴大IgE的生成，發(fā)生遲發(fā)相變態(tài)反應，加速哮喘進(jìn)展[5]。而另有研究指出，特異性的IgE分子還可與樹(shù)突狀細胞結合，使其抗原遞呈作用加強，上調肥大細胞、嗜堿粒細胞表面的FcεRI受體表達[6]；有研究結果顯示，IgE可通過(guò)增加細胞外基質(zhì)(ECM)導致氣道重塑，還參與病毒誘導的哮喘急性發(fā)作過(guò)程[7,8]。

二、抗IgE治療過(guò)敏性哮喘機制

早在20世紀90年代初期，就有學(xué)者提出抗IgE抗體可治療變態(tài)反應性疾病的觀(guān)點(diǎn)。2003年，抗IgE抗體奧馬珠單抗(omalizumab)最先由美國食品藥物監督管理局(FDA)批準上市。奧馬珠單抗為抗IgE人源化單克隆抗體，95%的序列由人免疫球蛋白IgG1構成，僅5%為鼠源抗體互補決定區[9]。奧馬珠單抗可選擇性地與游離IgE的Cε3區結合(Cε3區是IgE與IgE受體α鏈結合的位點(diǎn))，迅速降低血清游離IgE水平，競爭性地阻斷游離IgE與其受體FcεRI結合，抑制炎癥反應的擴大[6]。奧馬珠單抗還可以下調嗜堿粒細胞、肥大細胞表面的FcεRI水平，阻止上述細胞的激活及炎癥介質(zhì)的釋放，繼而降低過(guò)敏性哮喘發(fā)作的可能，改善哮喘癥狀[6]。皮下注射奧馬珠單抗2h內，血清游離IgE水平較使用前下降99%，給藥3個(gè)月，嗜堿粒細胞表面的FcεRI水平可下調93%[6]；藥代動(dòng)力學(xué)模型分析發(fā)現，奧馬珠單抗治療期間，lgE生成下降速率為每年54%，總IgE水平于5年達到新的動(dòng)態(tài)平衡，終止治療后IgE生成速度十分緩慢，大約需15年才能回到基線(xiàn)水平[10]。

三、抗IgE治療過(guò)敏性哮喘的臨床研究

抗lgE治療主要適用于血清總IgE高的過(guò)敏性哮喘患者，然而國內外指南對其具體適用人群的認識存在差異。2011年中華醫學(xué)會(huì )呼吸病學(xué)分會(huì )哮喘學(xué)組提出其適用人群為血清IgE明顯增加的重度哮喘患者[11]；2015全球哮喘防治創(chuàng )議(GINA)推薦適用人群為聯(lián)用大劑量ICS和其他各種哮喘治療藥物仍未有效控制癥狀的患者(成人哮喘第5級)[12]；而2014歐洲呼吸學(xué)會(huì )(ERS)/美國胸科學(xué)會(huì )(ATS)則認為嚴重過(guò)敏性哮喘的成人或兒童均可建議進(jìn)行奧馬珠單抗試驗性治療[13]。大量國際多中心臨床研究結果也均表明，對成人和兒童的嚴重過(guò)敏性哮喘治療，奧馬珠單抗均具有較好療效，不僅降低了哮喘急性發(fā)作率、急診率和住院率，還可長(cháng)期改善肺功能并控制哮喘癥狀。

1．降低哮喘急性發(fā)作：

哮喘急性發(fā)作指喘息、氣短、胸部緊迫感等癥狀突然出現和(或)進(jìn)行性加劇，因此急性發(fā)作需盡快判定氣流受限程度及早予以治療。一項為期2年的奧馬珠單抗療效觀(guān)察性研究(eXpeRience)發(fā)現，925例非控制持續過(guò)敏性哮喘患者，經(jīng)奧馬珠單抗治療后，其急性發(fā)作率顯著(zhù)下降，治療第24個(gè)月未出現急性發(fā)作的患者達到89.9%[14]。Busse等[15]指出這一作用效果可持續至停藥后，并證實(shí)停藥1年內無(wú)嚴重急性發(fā)作的患者比例約占50%。對于6～18歲過(guò)敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療60周，不僅能顯著(zhù)降低患兒哮喘發(fā)作次數而且其哮喘季節性發(fā)作高峰也可被消除[16,17,18]。

2．改善肺功能及哮喘癥狀控制：

奧馬珠單抗能有效改善過(guò)敏性哮喘患者的肺功能并控制哮喘癥狀。一項多中心前瞻性研究結果顯示，未控制的嚴重過(guò)敏性哮喘患者，給予奧馬珠單抗治療后，FEV1較治療前提高13.7%(P<0.0001)、急性發(fā)作率降低74.9%、哮喘控制問(wèn)卷(ACQ)評分降低43.7%[19]；西班牙的一項多中心、回顧性研究結果也證實(shí)了奧馬珠單抗的上述療效，患者治療5個(gè)月，與治療前比較，治療后肺功能顯著(zhù)改善(FEV1分別為62.7%和70.8%)，口服糖皮質(zhì)激素使用率也顯著(zhù)降低(分別為47.7%和14.0%)[20]。對于6～18歲嚴重過(guò)敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療后1年其癥狀控制良好[18]，而Storms等[21]指出奧馬珠單抗的治療效果可持續至給藥結束后第6年。

3．減少糖皮質(zhì)激素用量：

長(cháng)期使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療會(huì )給患者及其家庭會(huì )帶來(lái)沉重的心理和經(jīng)濟負擔，降低激素類(lèi)藥物的使用量甚至停用，對于哮喘患者的管理至關(guān)重要。Chen等[22]研究發(fā)現，7867例中、重度過(guò)敏性哮喘患者給予奧馬珠單抗治療2年內，ICS、LABA、LTM的使用劑量降低50%；eXpeRience研究也顯示，哮喘患者對糖皮質(zhì)激素的需求率呈明顯下降趨勢(治療第16周、第8、12、18、24個(gè)月，需求率分別為28.6%、22.1%、17.2%、16.1%、15.2%和14.2%)[23]。德、法的一項研究證實(shí)，30.1%的重度過(guò)敏性哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后(治療周期>16周)，可停止使用糖皮質(zhì)激素[24]。對于持續使用潑尼松龍的重癥哮喘兒童，每2周或每個(gè)月皮下注射奧馬珠單抗，潑尼松龍劑量可由20mg降低至5mg(P<0.0001)，與此同時(shí)，患兒的生命質(zhì)量及肺功能也均得到提高[25]。

4．改善生命質(zhì)量：

生命質(zhì)量改善是反映疾病以及治療措施對軀體、心理和社會(huì )活動(dòng)影響的綜合性指標，隨著(zhù)現代醫學(xué)模式的改變，生命質(zhì)量已成為評價(jià)藥物及其治療方案的一個(gè)重要參數。比利時(shí)一項多中心、觀(guān)察性研究(PERSIST)顯示，納入研究的158例重度持續過(guò)敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療前已給予大劑量ICS、LABA進(jìn)行治療，但其哮喘癥狀依然無(wú)法得到有效控制，奧馬珠單抗治療后84.4%的患者生命質(zhì)量得到了顯著(zhù)改善(患者生命質(zhì)量問(wèn)卷綜合評分改善大于0.5分，P<0.001)[26]。Kardos等[27]指出奧馬珠單抗這一改善作用也會(huì )隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)而顯著(zhù)提高。奧馬珠單抗不僅可使70%重度未控制職業(yè)性哮喘患者繼續工作[28]，而且還可降低急診率及住院率[29]。

四、抗IgE治療的安全性

人源化奧馬珠單抗僅5%互補決定區來(lái)源于鼠抗IgE抗體，故其免疫原性被消除，不會(huì )引起機體明顯的免疫應答。奧馬珠單抗安全性薈萃分析顯示，其耐受性和安全性良好[30]。

1．腫瘤發(fā)生率：

為期5年的觀(guān)察性研究EXCEL共納入7800多例12歲以上的中、重度過(guò)敏性哮喘患者。奧馬珠單抗治療隊列(5007例)和未接受奧馬珠單抗治療隊列(2829例)在治療期間原發(fā)腫瘤發(fā)生率(1000人/年)相當，分別為16(95%CI為14.2～17.9)與19.1(95%CI為16.5～22.0)[31]。奧馬珠單抗相關(guān)的32項隨機對照研究也顯示，奧馬珠單抗組與安慰劑組原發(fā)腫瘤發(fā)生率(1000人/年)為4.14和4.45，惡性腫瘤發(fā)生的比值比為0.93(95%CI為0.39～2.27)，即哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療并不會(huì )增加其腫瘤發(fā)生的風(fēng)險[32]。

2．妊娠風(fēng)險：

已有動(dòng)物模型試驗證實(shí)奧馬珠單抗治療對妊娠及新生兒結局無(wú)影響，但相關(guān)臨床研究較少。一項前瞻性、觀(guān)察性研究(EXPECT)對暴露于奧馬珠單抗的孕婦進(jìn)行研究，結果顯示，169名孕婦平均暴露8.8個(gè)月，分娩率為98%。總體而言，對于懷孕人群，奧馬珠單抗暴露并不會(huì )增加其妊娠風(fēng)險[33]。

3．動(dòng)脈血栓事件(ATE)：

將所有奧馬珠單抗治療8周以上的隨機雙盲研究進(jìn)行匯總分析顯示：ATE發(fā)生率(1000人/年)奧馬珠單抗組為2.69，安慰劑組為2.58(比率比為1.13，95%CI為0.24～5.71)[34]。FDA不良事件報告系統對2004—2011年發(fā)生的ATE統計指出，與所有的哮喘治療藥物比較，奧馬珠單抗不增加ATE風(fēng)險(比值比為1.09，95%CI為0.95～1.24)[35]。此外，另有研究證實(shí)，奧馬珠治療時(shí)，速發(fā)型過(guò)敏反應、蕁麻疹、嗜酸粒細胞增多綜合征均罕見(jiàn)[36]。

五、成本效益分析

Braunstahl等[37]報道了經(jīng)奧馬珠單抗治療的876例未控制過(guò)敏哮喘患者，隨訪(fǎng)2年內，治療前與治療后相比醫療資源使用率下降，曠工率、曠課率均顯著(zhù)下降。Lafeuille等[38]也指出，奧馬珠單抗治療的1年內，急診留觀(guān)率及住院率均顯著(zhù)下降。eXpeRience研究對奧馬珠單抗相關(guān)的成本效益的分析結果顯示，奧馬珠單抗治療前后患者平均哮喘急性發(fā)作次數降低，分別為3.39次/年和1.07次/年，且?jiàn)W馬珠單抗治療后患者的生命年(LYs)及質(zhì)量調整生命年(QALY)分別增加了1.82年和1.46年，其增量成本效益比(ICER)為€38，371/QALY[39]。

六、展望

大量臨床研究均證實(shí)，在6歲及以上兒童或12歲及以上青少年和成人中，抗IgE治療可以顯著(zhù)改善中、重度過(guò)敏性哮喘癥狀，減少糖皮質(zhì)激素用量和急性發(fā)作，改善患者生命質(zhì)量，而且?jiàn)W馬珠單抗安全性好，不良反應率低，具有較好的成本效益。奧馬珠單抗作為目前唯一的IgE靶向生物制劑，已在全球92個(gè)國家應用。抗IgE治療的療效預測因子研究，對于更準確的定位適用人群頗具意義。此外，抗IgE在其他過(guò)敏性疾病領(lǐng)域也具有廣闊的前景，如過(guò)敏性鼻炎、變應性支氣管肺曲霉病(ABPA)、肥大細胞增生病、蕁麻疹血管性水腫等。而未來(lái)更強、更有效的抗IgE治療藥物(如QGE031)也在研發(fā)中，這無(wú)疑將為抗IgE藥物治療哮喘提供更有力的研究數據，并有望為今后IgE介導的相關(guān)疾病的治療帶來(lái)新的前景[40]。