哮喘是全球最常見(jiàn)的慢性呼吸系統疾病[1]。雖然對哮喘致病因素的認識有很多進(jìn)展，但為什么特定個(gè)體會(huì )發(fā)生哮喘仍舊未明。討論這個(gè)問(wèn)題時(shí)，要注意哮喘并不是同質(zhì)性的疾病；而是有許多內型[2]。兒童最常見(jiàn)的是T2過(guò)度免疫反應型，其中嗜酸性粒細胞、白介素4（interleukin，IL-4）、IL-5以及IL-13發(fā)揮重要作用。雖然哮喘是一種復合性明顯的疾病，其定義導致文獻中對于它的致病因素仍有爭議。喘息或FEV1降低可能代表一些哮喘內型，也可能實(shí)際上并非哮喘的表型。

認識到這些事實(shí)后，病毒感染和變應性致敏是導致哮喘的關(guān)鍵因素[3]即為明顯是明確的。許多流行病學(xué)和實(shí)驗室研究都提示了這種關(guān)聯(lián)。一項流行的預測模型指出，兒童和嬰幼兒免疫系統和肺部發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的反復呼吸道病毒感染和變應性致敏與哮喘的發(fā)病相關(guān)[4]。但是這種關(guān)聯(lián)的方向性常常受到質(zhì)疑；到底是潛在哮喘表型的兒童更容易發(fā)生病毒感染和過(guò)敏？還是遭受病毒感染的健康兒童更易發(fā)展成哮喘表型？像是許多“二選一”的問(wèn)題一樣，答案模棱兩可；在不同的情況下，任何一種都有可能，或者兩者都不存在。實(shí)際上，考慮到哮喘的異質(zhì)性，可能有多條路徑通往哮喘診斷是符合邏輯的。

vanMeel等發(fā)表于Thorax的一篇文章對于幼年的呼吸道感染和未來(lái)哮喘診斷及肺功能降低相關(guān)聯(lián)提供了更多的證據[5]。這項研究基于一項來(lái)自于荷蘭的、大型的、分析透徹的出生隊列研究，即GenerationR研究[6]。相較于先前的研究中經(jīng)常選擇“高風(fēng)險”或有哮喘家族史或過(guò)敏史的人群，這項基于普通人群的隊列研究的結果對于人群更具普遍性。通過(guò)調查問(wèn)卷，記錄隊列人群出生后6年內的病毒感染。兒童在10歲時(shí)行呼吸量測定。當前哮喘被定義為近12個(gè)月內由醫師診斷為哮喘，出現哮喘癥狀或接受藥物治療。作者發(fā)現3歲前的下呼吸道感染與10歲時(shí)較差的肺功能（FEV1下降）以及哮喘診斷強相關(guān)。但從z評分來(lái)看，對肺功能的影響雖然也有統計學(xué)意義，但是相對較小。3-6歲的下呼吸道感染同樣與哮喘的診斷相關(guān)，但是對于肺功能沒(méi)有顯著(zhù)意義。

作者推斷幼年的呼吸道感染可能對于肺部發(fā)育和哮喘風(fēng)險具有直接影響，這種推斷部分基于一種能夠推測感染與哮喘關(guān)聯(lián)方向性的交叉延遲數據模型的使用。因此，幼年呼吸道感染與繼發(fā)的肺功能減退和哮喘發(fā)生相關(guān)，反之則不然。然而這項研究并非干預性實(shí)驗，對于哮喘的任何歸因性思考均應考慮到這一點(diǎn)。

越來(lái)越多的證據顯示了喘息和鼻病毒感染間的基因關(guān)聯(lián)性[7]，一些研究證實(shí)了與喘息相關(guān)的特定單核苷酸多態(tài)性的存在[8]。另有研究指出對于病毒感染的免疫反應不足可能預測持續性哮喘[9]。這所有的這些研究顯示，即使局限于病毒感染，哮喘本質(zhì)仍復雜多變。

大量的研究同樣顯示了過(guò)敏原致敏與繼發(fā)性喘息的相關(guān)性[10]。“過(guò)敏進(jìn)程”，即易感兒童逐步經(jīng)歷過(guò)敏癥、遺傳性過(guò)敏性皮炎、哮喘和過(guò)敏性鼻炎，幾已成為哮喘領(lǐng)域的教條[11]。因此，GenerationR隊列沒(méi)有將過(guò)敏原致敏列為風(fēng)險因素顯得很有趣。研究中并沒(méi)有報道有過(guò)敏原檢查，但可能有戶(hù)塵螨（“吸入性過(guò)敏性致敏”被檢測）；食物致敏性未記錄。過(guò)敏性致敏的作用可能需要擴大過(guò)敏原的范圍，降低致敏定義的標準，或更早期的檢查。在我們的加拿大健康嬰兒的縱向發(fā)育（CanadianHealthyInfantLongitudinalDevelopment，CHILD）研究中發(fā)現，食物過(guò)敏主要集中于出生后1年，而吸入性致敏主要集中在出生后3年或5年；檢測這項大型普通人群隊列研究中嬰幼兒和學(xué)齡前兒童的肺功能以及病毒感染的數據，會(huì )為解決前述問(wèn)題提供進(jìn)一步的客觀(guān)數據[12,13]。

雖然有許多關(guān)于幼年感染和喘息與哮喘關(guān)聯(lián)的研究，但是將GenerationR研究和Tucson兒童呼吸研究進(jìn)行對比依然是很有趣的[14]。這項基于普通人群的隊列研究中，喘息表型的定義基于出生后6年的喘息的發(fā)生率；一過(guò)性喘息為出生后3年內的喘息，非遺傳性過(guò)敏性喘息為早期出現隨著(zhù)時(shí)間逐漸減少的喘息。喘息在3歲后有所減輕，但仍持續存在被定義為哮喘病人（亦具有更高的遺傳性過(guò)敏性）。這提示，幼年年癥狀可能與特異反應性的相關(guān)性并不強，這與vanMeel等的結論相似。因此，該研究中的哮喘病人可能包含了一種非過(guò)敏的表型，并可能與幼年缺乏過(guò)敏原致敏時(shí)的多次病毒感染相關(guān)。盡管32%的入組人群在10歲時(shí)確實(shí)表現出了過(guò)敏原致敏性。

vanMeel等還報道了早年腸胃炎病史與10歲時(shí)的哮喘發(fā)病相關(guān)（但是與肺功能下降無(wú)關(guān)）。這種關(guān)聯(lián)并不能推及所有的感染性疾病，比如尿路感染的兒童中就沒(méi)有發(fā)現這種關(guān)聯(lián)（雖然尿路感染人數并不多）。作者認為腸胃感染可能改變幼年胃腸道微生物組學(xué)，從而導致哮喘的發(fā)生。這一種假設頗為吸引人，因有很強的實(shí)驗證據支持出生后數月內新生兒的胃腸道微生物組學(xué)影響肺功能和哮喘發(fā)生[15]。然而，這項研究還檢測了抗生素使用，但并未發(fā)現關(guān)聯(lián)性。因此，雖然胃腸道感染和哮喘間的關(guān)聯(lián)很有趣，但是并不確定。

作者也指出了現有研究的不足，最重要的是感染由報告而并非肺微生物學(xué)標本確認，哮喘依據問(wèn)卷而不是客觀(guān)檢查確認。然而，考慮到研究的規模，這種局限性也是可以理解的。并且，肺功能和過(guò)敏性致敏都在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集，不可能進(jìn)行縱向分析。特別是病毒感染前人群的肺功能是否正常并不確定。最后，雖然GenerationR隊列很龐大，但是最終研究人群僅覆蓋了原始隊列的50%，在最后納入研究和未納入的患者間發(fā)現了顯著(zhù)差別。這些差別包括母親孕期抽煙史，母乳喂養史以及日托班出勤率，這些都與肺部感染和/或肺功能相關(guān)。雖然有這些局限性，該研究仍為幼年呼吸道病毒感染與哮喘的發(fā)生和肺功能降低相關(guān)提供了更多證據。

總的來(lái)說(shuō)，雖然流行病學(xué)研究永遠不可能真正的確認病毒感染是否導致了哮喘或為某些哮喘分型提供了條件，事實(shí)是該問(wèn)題永遠不能被完全解答，除非我們可以更加精確的為哮喘進(jìn)行表型，基因型以及內型的分型。