以炎證標志物為導向的哮喘管理

2017-12-18 來(lái)源：健客社區標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：支氣管哮喘一直被定義為一種慢性氣道炎癥性疾病，能否通過(guò)監測哮喘患者的氣道炎癥水平來(lái)指導其治療呢？成為行業(yè)內一直關(guān)注的話(huà)題，期望能夠以此為基礎改善并達到哮喘患者的管理目標。

　　幫助哮喘患者提高哮喘臨床控制水平，減少急性加重是哮喘管理的兩個(gè)核心目標；通過(guò)應用適當的監測工具對哮喘患者進(jìn)行監測以指引臨床和非臨床手段對患者實(shí)施干預是達到哮喘管理目標的重要途徑。一直以來(lái)在GINA和國內的哮喘指南中都建議根據癥狀控制水平為核心來(lái)指導患者的治療，這些評估基本是基于患者的主觀(guān)癥狀和/或肺功能檢測，例如在2016年版《支氣管哮喘防治指南》推薦的評估是圍繞1.合并疾病；2.觸發(fā)因素；3.藥物使用；4.臨床控制水平來(lái)進(jìn)行的。

　　然而，支氣管哮喘一直被定義為一種慢性氣道炎癥性疾病，能否通過(guò)監測哮喘患者的氣道炎癥水平來(lái)指導其治療呢？成為行業(yè)內一直關(guān)注的話(huà)題，期望能夠以此為基礎改善并達到哮喘患者的管理目標。

　　2008年版《支氣管哮喘防治指南》

　　哮喘是由多種細胞包括氣道的炎性細胞和結構細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。

　　2016年版《支氣管哮喘防治指南》

　　哮喘是由多種細胞包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、起到上皮細胞等，一及細胞組分參與的起到慢性炎癥性疾病。

　　以炎癥為導向指導哮喘患者治療的前提是能夠監測患者的氣道炎癥水平。從某種意義上講，我們需要找到能夠反應患者氣道炎癥水平的“標志物”。如何定義一個(gè)“標志物”呢？WHO曾經(jīng)給過(guò)我們一些建議（雖然WHO的定義是針對Biomarker的，和這里的“標志物”不完全一樣），當然定義是比較理論化的描述，從操作層面來(lái)看，關(guān)鍵是要求這些指標是能夠被反復測量的、能夠敏感的跟隨疾病的變化而發(fā)生變化，其測量值的高低或者變化能夠預測疾病的某些結局。當然，如果某些“標志物”只能滿(mǎn)足前面提到的這些要求中的一點(diǎn)或者兩點(diǎn)也可以在一定范圍內進(jìn)行應用。（指標需要足夠的信度、效度以及和臨床結局的相關(guān)性）

　　WHOdefinesabiomarkeras“anysubstance，structureorprocessthatcanbemeasuredinthebodyoritsproductsandinfluenceorpredicttheincidenceofoutcomeordisease”

　　有這樣的“標志物”嗎？經(jīng)過(guò)前人多年的探索，很多可能的方法都曾經(jīng)在研究中被用于檢測哮喘患者的氣道炎癥水平。例如經(jīng)纖支鏡支氣管粘膜活檢，支氣管肺泡灌洗液的檢查，我們可以看到，這兩個(gè)檢查主要描述的是標本獲取的途徑，也由此會(huì )發(fā)現，正是由于這種標本獲取途徑的困難，對于普遍的哮喘患者而言應用起來(lái)困難和風(fēng)險大于了獲益，因此一般只會(huì )用在一些特殊的患者中。

　　血清和尿液中的一些指標也在展示出應用于哮喘管理的潛在可能性。例如血清骨膜蛋白、血精氨酸酶、血IgE、尿溴酪氨酸、尿白三烯E4、尿F2-異前列腺素等。除血IgE水平已經(jīng)被應用于IgE單抗治療人群和治療劑量選擇以外，這些指標大多數缺乏充分的證據，而多處于研究階段；即使對于血骨膜蛋白和尿白三烯E4這樣研究較多的指標而言，離廣泛應用仍有距離。例如對血骨膜蛋白水平的重視其實(shí)源于IL-13單抗研究的亞組分析結果，在那個(gè)研究中高血骨膜蛋白水平患者采用IL-13單抗治療后的應答更好，但是伴隨IL-13單抗治療哮喘在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中遇到的瓶頸，血清骨膜蛋白在哮喘管理中的應用研究目前進(jìn)展不大，也缺乏更好的證據。

　　外周血嗜酸性粒細胞（EOS）也可以被應用于哮喘管理。不過(guò)更多用做IL-5單抗治療患者群的選擇上，但GINA并未就具體選擇標準做出推薦，而且目前沒(méi)有一個(gè)IL-5/R單抗相關(guān)產(chǎn)品在國內上市，因此具體標準這里就不做推薦。同時(shí)血EOS水平也被用來(lái)估計痰EOS水平，并且建立過(guò)相關(guān)的換算公式。可是目前公認，經(jīng)過(guò)吸入激素治療以后會(huì )影響痰EOS但不會(huì )或很少影響血EOS，因此通過(guò)連續監測血EOS水平來(lái)指導哮喘患者治療受到的極大的應用限制。另外，高血EOS水平是哮喘患者未來(lái)發(fā)生急性加重的高危因素，還是應該得到重視。

　　支氣管激發(fā)試驗不算是針對炎癥“標志物”的檢測，但是它可以間接反映哮喘患者的氣道炎癥水平，同時(shí)已經(jīng)被用于哮喘管理。不過(guò)，因為眾所周知的原因，支氣管激發(fā)試驗目前在國內的應用受到很大的限制，這有賴(lài)于政策層面的變化。

　　應該說(shuō)可以通過(guò)無(wú)創(chuàng )且直接采集自氣道的檢測指標更符合哮喘管理臨床實(shí)踐的需要。

　　呼出氣冷凝物的檢測符合無(wú)創(chuàng )且直接來(lái)自氣道的標準，可以檢查一系列的氣道炎癥指標，例如過(guò)氧化氫，8-異前列腺素、白三烯等等，但是目前缺乏標準化的標本采集方法，盡管當前研究已經(jīng)初步證明從冷凝液中檢測的這些參數能夠和哮喘控制水平產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，而由于標本采集過(guò)程的缺陷限制了相關(guān)研究的開(kāi)展，又進(jìn)而限制了可能的臨床應用前景，我們還期待著(zhù)方法學(xué)的改進(jìn)。

　　誘導痰白細胞分類(lèi)檢測則是老牌的氣道炎癥檢測手段了，其信度、效度以及和臨床結局之間的關(guān)系都已經(jīng)被大量研究確認，并已被用于哮喘管理中指導藥物治療的選擇、劑量調整、管理哮喘急性加重等。大量研究證實(shí)，基于誘導痰白細胞分類(lèi)中EOS%（3%為目標界限）和哮喘控制水平來(lái)實(shí)施哮喘管理，能夠顯著(zhù)減少哮喘患者的急性加重率，盡管未能減少I(mǎi)CS使用劑量。當然，它也有局限性。盡管誘導痰細胞分類(lèi)檢測的操作并不復雜，而且已經(jīng)有成熟的SOP可供選擇，但是由于操作過(guò)程大多需要人工手動(dòng)處理，在同一家單位不同操作和讀片人員之間，不同的單位之間仍然可能存在檢測差異性，當哮喘患者在多家單位就診，需要比較不同時(shí)間節點(diǎn)的檢測結果時(shí)，應該考慮到這種變異性。另外需要注意的是，基于誘導痰白細胞分類(lèi)檢測結果進(jìn)行哮喘管理多數是以EOS%為導向進(jìn)行的，部分患者可能以中性粒細胞比例增高為主或者屬于所謂的寡細胞型，對于這兩類(lèi)哮喘患者目前還比較缺乏如何依據誘導痰細胞分類(lèi)檢測的結果來(lái)進(jìn)行哮喘管理的證據；而少數患者難以成功取得誘導痰標本；最后值得一提的是，在哮喘管理中，如何處理痰中EOS%和EOS絕對值的關(guān)系也有待進(jìn)一步的研究，畢竟存在患者氣道細胞總數很低而EOS%較高（實(shí)際上EOS的絕對值很低）和細胞總數很高而EOS%較低（EOS的絕對值很高）的特殊情況。

　　呼出氣一氧化氮檢測（FeNo）是非常敏感的氣道炎癥標志物，甚至可以在出現哮喘癥狀以前即檢測到其升高。同時(shí)這個(gè)檢測技術(shù)也非常成熟，設備會(huì )自動(dòng)完成基本的質(zhì)量保證，例如呼氣流速是否在合適范圍以?xún)鹊鹊龋哂泻芎玫男Ф群托哦取eNo水平能夠非常好的預測哮喘患者對ICS治療的應答情況。另外，薈萃分析顯示，基于FeNo水平和哮喘控制進(jìn)行哮喘管理，相對于僅評估哮喘控制水平來(lái)管理哮喘，可以顯著(zhù)減少I(mǎi)CS使用劑量，盡管未能顯著(zhù)減少急性加重。

　　小結：

　　以炎證標志物為導向的哮喘管理顯然已經(jīng)具備可實(shí)施性，并且相對于傳統基于哮喘控制的管理策略能夠取得更好的了臨床獲益，盡管會(huì )為此付出更多的代價(jià)（檢測的經(jīng)濟成本、時(shí)間成本、實(shí)施醫師的培訓成本等），也要求醫療服務(wù)提供方提供足夠的服務(wù)能力。同時(shí)不容忽視的是，如哮喘定義中提到的，哮喘氣道炎癥涉及多種炎癥細胞，細胞組分和炎癥介質(zhì)及其相互作用，不同患者甚至同一患者在不同階段都可以表現出明顯的異質(zhì)性，單一指標常難以全面反應氣道炎癥水平及預后情況，因此在很多研究中會(huì )從純粹的科學(xué)的角度出發(fā)去評價(jià)依據某一單一炎癥指標來(lái)實(shí)施哮喘管理的價(jià)值，但是對于臨床實(shí)踐而言，關(guān)鍵的問(wèn)題在于采用各種手段來(lái)發(fā)現患者的潛在風(fēng)險，而不是拘泥于某一單一指標和管理途徑。

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沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。孟魯司特鈉片：本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥462

用于1歲以上兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。順爾寧適用于2歲至5歲兒童以減輕季節性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀。

健客價(jià)：￥57

愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用與治療急性或慢性哮喘引起的可逆性氣道阻塞。

健客價(jià)：￥41

本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥38

愛(ài)全樂(lè )作為支氣管擴張劑用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支氣管痙攣維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用于治療慢性阻塞性肺部疾病包括慢性支氣管炎和哮喘引起的急性支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥51

本品適用于預防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相關(guān)的呼吸困難；慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥50

1.本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。 2.本品適用于減輕季節性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至14歲兒童以減輕季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥33.5

本品適用于對傳統治療方法無(wú)效的慢性支氣管痙攣的治療及嚴重的急性哮喘發(fā)作的治療。

健客價(jià)：￥30

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(cháng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者等。

健客價(jià)：￥336

舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(cháng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴張劑規則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對50μg/100μg規格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。

健客價(jià)：￥216

本品主要用于緩解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性氣道阻塞疾病)患者的支氣管痙攣，及急性預防運動(dòng)誘發(fā)的哮喘，或其他過(guò)敏原誘發(fā)的支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥22

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(cháng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者。2.目前使用吸入型皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。3.接受支氣管擴張劑常規治療但仍然需要吸入型皮質(zhì)激素的患者。

健客價(jià)：￥144

沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭)：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。荷氏B族維生素片：補充多種B族維生素。

健客價(jià)：￥361

信必可都保：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規治療，吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者，或應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑，癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病（COPD）：針對患有COPD(FEV1≤預計正常值的50%)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療，這些患者盡管長(cháng)期規范的使用長(cháng)效的

健客價(jià)：￥698

沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。噻托溴銨粉霧劑：適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預防。

健客價(jià)：￥458

丙酸氟替卡松鼻噴霧劑：本品用于預防和治療季節性過(guò)敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年性過(guò)敏性鼻炎。沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。

健客價(jià)：￥362

健客價(jià)：￥743

沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(cháng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴張劑規則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對50μg/100μg規格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。復方膽氨片：用于支氣管炎，支氣管哮喘急性發(fā)作以及肺

健客價(jià)：￥696

本品適用于2歲及2歲以上兒童和成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。

健客價(jià)：￥36

吸入丙酸氟替卡松給藥可預防性治療哮喘。成人： ·輕度哮喘：在每日規律治療基礎上，需間歇性給予支氣管擴張劑藥物緩解哮喘癥狀的病人。 ·中度哮喘：正在接受預防治療或單用支氣管擴張劑治療，但其哮喘仍是不穩定或繼續惡化的病人。 ·重度哮喘：重度慢性哮喘病人，以依賴(lài)皮質(zhì)激素全身給藥才能充分控制癥狀的病人。一旦開(kāi)始使用吸入型丙酸氟替卡松，能顯著(zhù)減少或撤除許多病人對口服皮質(zhì)激素的需求。兒童：任

健客價(jià)：￥75.5