糖尿病皮膚慢性難愈性潰瘍是糖尿病最為棘手且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，一直是創(chuàng)面治療的難題。臨床主要表現(xiàn)為局部潰瘍、感染和壞疽。由于持久難愈難治，給患者帶來(lái)了巨大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)由于糖尿病發(fā)病率上升，在臨床上此病有增多的趨勢(shì)，但主要見于由外傷、感染、壓瘡等誘因引起，且位置主要在糖尿病足及下肢。癌癥化療時(shí)化療藥外滲引起的糖尿病患者皮膚慢性難愈性潰瘍報(bào)道較少，本文報(bào)道2型糖尿病并乳腺癌患者靜脈應(yīng)用紫杉醇外滲后引發(fā)的肘部皮膚較大面積的慢性難愈性潰瘍一例。

　　病例資料

　　患者女，69歲。2006年7月因口干、多飲、多尿就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血糖增高，診斷為糖尿病。此后口服二甲雙胍、阿卡波糖等，3年前因血糖控制不佳改為胰島素降糖，目前應(yīng)用甘精胰島素20U，每天1次皮下注射，諾和龍每天3次，每次1片，餐前口服。2012年6月因左側(cè)乳腺腫塊于北京市腫瘤醫(yī)院就診，行手術(shù)治療，病理為左側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，Ⅲ級(jí)，大小3.0cm×2.5cm×2.5cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（2/18），行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后給予TA方案化療：紫杉醇135mg/m2，鹽酸吡柔比星50mg/m2，21d為一周期。術(shù)后化療6個(gè)療程，前5個(gè)療程均順利完成，2013年1月26日第6個(gè)療程于右側(cè)肘靜脈點(diǎn)滴紫杉醇時(shí)突然出現(xiàn)穿刺部位劇烈疼痛，隨之紅腫，范圍可達(dá)8cm×10cm，立即停止靜脈輸液，用無(wú)菌生理鹽水清洗穿刺點(diǎn)，局部冰塊冷敷。3d后紅腫逐漸減輕，但右側(cè)肘窩處以穿刺點(diǎn)為中心的皮膚逐漸破潰、發(fā)黑，伴有疼痛，活動(dòng)后加重，予中藥外敷2個(gè)月后癥狀無(wú)緩解，肘部逐漸出現(xiàn)膿性分泌物。2013年3月8日因高熱、右側(cè)肘部疼痛于北京市協(xié)和醫(yī)院皮膚科門診就診，膿液培養(yǎng)為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌，血培養(yǎng)為草綠色鏈球菌，血常規(guī)白細(xì)胞12.9×109/L［正常參考值（4.0~10.0)×109/L，下同］，中性粒細(xì)胞79%（50%~70%），血沉95mm/h（0~20mm/h），考慮“皮膚感染、敗血癥”，予局部清潔換藥，重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子溶液外用及莫西沙星口服10d后體溫降至正常，局部分泌物逐漸減少，但破潰面持續(xù)不愈合。

　　2013年7月11日患者于解放軍第三○六醫(yī)院就診，入院時(shí)查體：體溫36.5℃，左側(cè)乳腺缺如，心肺腹部未見異常，右側(cè)肘窩處皮膚缺損，面積約6cm×6cm，深度約2cm，表面干燥，可見壞死的筋膜組織，無(wú)膿性分泌物，雙下肢無(wú)浮腫。白細(xì)胞7.2×109/L，中性粒細(xì)胞70%，紅細(xì)胞沉降率40mm/h，24h尿蛋白定量0.05g/24h(0.020~0.155g/24h)，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.5%，彩超示雙下肢動(dòng)脈輕度硬化，雙足背血流正常，肌電圖符合糖尿病周圍神經(jīng)病變。MRI示右側(cè)肘關(guān)節(jié)、肱二頭肌及皮膚軟組織異常信號(hào)，并皮膚潰瘍，考慮感染性病變，肘關(guān)節(jié)積液。眼底鏡檢查雙側(cè)眼底未見異常，肝腎功能、腹部彩超、心電圖未見異常。入院后診斷：2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、右側(cè)肘窩潰爛、左側(cè)乳腺癌術(shù)后。給予甘精胰島素加諾和龍降糖，莫西沙星抗感染，右側(cè)肘窩局部采用傳統(tǒng)方式換藥,生理鹽水反復(fù)沖洗創(chuàng)面,碘伏常規(guī)消毒創(chuàng)面及其周圍皮膚，眼科剪剪除壞死組織,京萬(wàn)紅軟膏外用，無(wú)菌紗布覆蓋。患者血糖控制較為理想，空腹血糖5.1~7.3mmol/L，餐后2h血糖7.4~10.3mmol/L，右側(cè)肘窩破潰處較前無(wú)明顯變化?？紤]經(jīng)傳統(tǒng)換藥方式治療效果不佳，建議超聲刀清創(chuàng)及負(fù)壓吸引治療，必要時(shí)富血小板凝膠等進(jìn)一步治療，向患者及家屬交代病情，表示因個(gè)人原因拒絕進(jìn)一步治療，于2013年7月25日自動(dòng)出院。

　　討論

　　糖尿病皮膚慢性難愈性潰瘍目前還沒有明確的定義，通常理解為內(nèi)在或外界因素作用下，創(chuàng)面不能通過正常進(jìn)程達(dá)到愈合，進(jìn)入一種病理性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久難愈。在糖尿病皮膚組織中存在著局部糖含量增高及糖基化終末產(chǎn)物蓄積，以及以膠原合成減少和組織修復(fù)細(xì)胞增殖障礙為主要表現(xiàn)的病理生理改變，并由此造成了糖尿病皮膚菲薄的組織學(xué)或解剖學(xué)特征。這一在未遭遇外源性損傷的情況下即已經(jīng)存在組織學(xué)和細(xì)胞功能學(xué)的異常改變，被稱之為糖尿病皮膚的“隱性損害”現(xiàn)象，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，這種“隱性損害”現(xiàn)象與皮膚局部基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平相關(guān)，與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠皮膚傷口愈合減慢且伴MMP-9明顯升高，組織金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）水平下降，MMP-9/TIMP-1比值升高。因此，與非糖尿病患者相比，其外傷等刺激下皮膚的易損性明顯增加，且容易發(fā)生自發(fā)性潰瘍以及創(chuàng)面形成后難以愈合。Leese等的研究認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療4周后皮膚潰瘍的面積變化是反映糖尿病相關(guān)性足部潰瘍能否最終痊愈的預(yù)測(cè)因素之一。糖尿病足潰瘍是最為常見的難愈性創(chuàng)面，但發(fā)生于機(jī)體其他部位的如下肢、骶尾部的則少見，本文中發(fā)生于肘部的慢性難愈性潰瘍則未見報(bào)道。本例患者自紫杉醇外滲后誘發(fā)右側(cè)肘部皮膚破潰長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月未愈合，可認(rèn)為是糖尿病難愈性皮膚潰瘍，對(duì)于這種難愈性創(chuàng)面，單純依靠普通換藥，創(chuàng)面愈合困難且耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)大，給患者帶來(lái)的痛苦大。目前采用的新技術(shù)有封閉式負(fù)壓吸引、超聲刀清創(chuàng)、高壓氧、富血小板凝膠、干細(xì)胞移植、新型輔料、生長(zhǎng)因子等。2011年國(guó)際糖尿病工作組公布新版的糖尿病相關(guān)性潰瘍，主要是足部潰瘍感染的診治指南，專家組經(jīng)過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)后得出結(jié)論，創(chuàng)面感染的處置中，已經(jīng)報(bào)告的多種治療方法中只有封閉式負(fù)壓引流有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其有效，高壓氧治療也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他措施均缺乏循證醫(yī)學(xué)的依據(jù),但該工作組強(qiáng)調(diào)指出，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不等于治療方法無(wú)效。

　　術(shù)后輔助化療在乳腺癌綜合治療中占有非常重要的地位，可以減少局部復(fù)發(fā)和改善生存率。紫杉醇是一種新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制解聚、保持微管蛋白穩(wěn)定、抑制細(xì)胞有絲分裂，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。該藥物為廣譜的抗腫瘤藥物，臨床上常用于卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療。該藥物不良反應(yīng)較多，且對(duì)外周表淺靜脈的刺激性強(qiáng)，屬于強(qiáng)刺激作用的抗腫瘤藥物，外滲時(shí)主要引起局部組織的腫脹、疼痛和感染，但藥物濃度過高或大量外滲時(shí)也可能會(huì)引起嚴(yán)重的外滲部位組織壞死、潰爛，甚至局部肢體的功能喪失。糖尿病的患者與非糖尿病患者相比，由于動(dòng)脈硬化、血管脆性增加、神經(jīng)損傷導(dǎo)致疼痛刺激不敏感、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、局部組織降解過度、衰老細(xì)胞增多、對(duì)細(xì)胞信號(hào)的反應(yīng)性下降以及上述的皮膚“隱性損害”現(xiàn)象等，因此更容易發(fā)生化療藥物外滲，且外滲后形成難愈性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，糖尿病患者化療時(shí)尤其應(yīng)當(dāng)采取措施預(yù)防該類事件的發(fā)生，主要包括：（1）加強(qiáng)宣教，緩解患者心理壓力，取得其配合；（2）嚴(yán)格按照要求配置藥物濃度，給藥速度不宜過快，要在單位時(shí)間內(nèi)勻速輸入，且盡量選擇深靜脈置管給藥，避免對(duì)周圍血管的刺激；（3）選擇易于固定的部位進(jìn)行穿刺，避開關(guān)節(jié)；（4）加強(qiáng)巡視和床旁交接班，以便及早發(fā)現(xiàn)藥液外漏，及時(shí)處理；（5）化療前及化療時(shí)積極改善全身代謝狀況，增強(qiáng)體質(zhì)，積極控制血糖在較為理想的范圍內(nèi)。

　　紫杉醇外滲性損傷的處理主要是對(duì)癥治療，包括：（1）立即停止輸液，抬高患側(cè)肢體，改善局部循環(huán)，有利于減輕腫脹和疼痛；（2）利用利多卡因、地塞米松進(jìn)行局部環(huán)形封閉，封閉面積應(yīng)大于藥物外滲面積；（3）封閉后給予冰塊或硫酸鎂進(jìn)行冷敷24~48h；（4）局部給予消腫止痛的軟膏外敷，大部分患者經(jīng)過上述處理后能恢復(fù)良好，局部破潰面積較大，且持續(xù)不愈合的罕見。本例患者靜脈紫杉醇外滲后立即停止輸液，局部冰塊冷敷后仍恢復(fù)不良，穿刺部位逐漸壞死、潰爛，甚至合并感染引起敗血癥，考慮與其合并糖尿病有關(guān)，糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變?cè)斐善つw營(yíng)養(yǎng)障礙，易受損及繼發(fā)感染引起修復(fù)能力差。治療方面主要包括：（1）積極控制血糖，糾正全身代謝紊亂；（2）徹底清創(chuàng)，糖尿病患者皮膚巨大潰瘍，創(chuàng)面常有較多的壞死組織和膿痂等，如清創(chuàng)不徹底，容易誘發(fā)細(xì)菌感染，必要時(shí)分次清創(chuàng)；（3）一旦合并感染，及時(shí)早期應(yīng)用敏感抗生素，做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。該患者經(jīng)過上述治療后，創(chuàng)面仍持續(xù)6個(gè)月不愈合，建議采用超聲刀清創(chuàng)、負(fù)壓吸引，必要時(shí)富血小板凝膠或植皮、組織工程皮膚等新技術(shù)進(jìn)一步治療，但患者及家屬拒絕進(jìn)一步治療并出院，因此未能進(jìn)一步觀察。

　　隨著社會(huì)的發(fā)展，糖尿病的發(fā)病率逐漸增高，目前國(guó)內(nèi)外的研究資料均表明，糖尿病人群中惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而腫瘤術(shù)后常常需要進(jìn)行化療。本病例可以提示我們，對(duì)于糖尿病合并惡性腫瘤的患者化療時(shí)應(yīng)當(dāng)格外注意，預(yù)防并妥善處理該類事件的發(fā)生非常重要，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員足夠的重視。