人乳頭瘤病毒（Humanpapillomavirus,HPV）感染已被公認為是宮頸癌的主要病因，人宮頸癌細胞中表達的HPV瘤基因涉及宮頸上皮的轉化和永生，且為增生性病變向惡性演進(jìn)所必需。與宮頸腫瘤相關(guān)的HPV有20余種，其中HPV16/18在宮頸腺癌的檢出率明顯高于其他類(lèi)型。環(huán)氧化酶?2(Cyclooxygenase?2,COX?2)是一種誘導型酶，可在多種因子刺激下產(chǎn)生，它與多種腫瘤的細胞增殖、抗細胞凋亡和腫瘤血管形成等密切相關(guān)。科研人員通過(guò)自制組織微陣列對24例慢性宮頸炎和86例宮頸腺癌組織進(jìn)行原位雜交和免疫組化檢測，探討HPV16/18DNA與COX?2蛋白表達在宮頸腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用，分析HPV16/18感染與COX?2蛋白表達的關(guān)系。

　　HPV是一種微小的DNA病毒，其分子為高度螺旋化的雙鏈環(huán)狀，由大約8000組成，可編碼E1、E2、E4、E5、E6、E7等病毒蛋白。迄今為止世界上已發(fā)現的HPV有100多種，其中20余種已證實(shí)與宮頸腫瘤相關(guān)。HPV感染導致宮頸腫瘤惡變發(fā)生的機制主要涉及細胞周期與細胞凋亡，目前研究證實(shí)高危型HPV16/18在宮頸癌的檢出率明顯高于其他類(lèi)型。本實(shí)驗通過(guò)自制組織微陣列將宮頸腺癌和慢性宮頸炎組織集成到載玻片上進(jìn)行原位雜交檢測，發(fā)現86例宮頸腺癌組織中HPV16/18DNA陽(yáng)性表達率為65.1%，與An等[4]的實(shí)驗普查結果近似；比較宮頸腺癌與慢性宮頸炎組織，前者HPV16/18DNA陽(yáng)性表達率明顯高于后者（lt;0.01），說(shuō)明宮頸腺癌的發(fā)生與高危型HPV16/18感染密切相關(guān)。當HPV16/18感染宮頸時(shí)，可將自身DNA整合到宿主細胞基因組中，進(jìn)入宿主細胞基因組中的病毒DNA上含有完整的E6、E7癌基因，其表達的E6、E7原癌蛋白能使宿主細胞中原癌基因激活，抑癌基因失活，從而影響相關(guān)蛋白表達，導致細胞增殖失控，細胞凋亡異常，破壞正常細胞周期調控，使宮頸上皮發(fā)生惡性轉化。Shyu等報道，HPV16/18感染與宮頸腺癌的臨床分期有關(guān)，但本研究未發(fā)現HPV16/18DNA與宮頸腺癌的病理分級和組織學(xué)類(lèi)型有關(guān)，這可能是由于不同實(shí)驗室選用的研究對象不同和標本數量不一所致，且宮頸癌的發(fā)生是多基因調控、多步驟、多因素綜合作用的結果。

　　科研人員同時(shí)對自制宮頸腺癌和慢性宮頸炎組織微陣列進(jìn)行COX?2蛋白的免疫組化研究。COX?2是一種誘導型酶，可在多種因子刺激下產(chǎn)生，它與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前關(guān)于COX?2的作用機理尚未明確，其可能的致癌機制主要涉及細胞的增殖和凋亡，同時(shí)與基質(zhì)降解、血管形成、免疫抑制及致癌物的代謝等有關(guān)。有報道證實(shí)，COX?2過(guò)表達可通過(guò)合成大量的PGS加速腫瘤細胞增殖、上調bcl?2和下調E?cadherin、TGF?β受體表達抑制腫瘤細胞凋亡、刺激MMP?2分泌使基質(zhì)降解、上調EGF、VEGF促進(jìn)腫瘤血管形成等促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。現已在多種人類(lèi)腫瘤（如乳腺癌、結腸癌、膀胱癌、甲狀腺乳頭狀癌等）組織中發(fā)現COX?2表達顯著(zhù)增高，且多與腫瘤組織病理分級和臨床分期相關(guān)。本研究結果顯示，86例宮頸腺癌組織，COX?2蛋白陽(yáng)性表達率為86.1%，與Chen等報道基本一致，比較宮頸腺癌與慢性宮頸炎組織，前者COX?2蛋白陽(yáng)性表達率明顯高于后者（lt;0.01），說(shuō)明COX?2高表達與宮頸腺癌的癌變發(fā)生有關(guān)，COX?2可作為宮頸腺癌惡性化的分子指標。同時(shí)免疫組化結果顯示隨宮頸腺癌惡性程度的增加COX?2陽(yáng)性表達率不斷增高，病理分級G3組COX?2陽(yáng)性表達率明顯高于G1組（lt;0.05），提示COX?2蛋白表達增高可能促進(jìn)宮頸腺癌惡性發(fā)展。

　　子宮頸腫瘤的癌變發(fā)生是多基因調控、多因素綜合作用的結果。許多研究證實(shí)，宮頸上皮的HPV感染往往導致癌基因（如PIK3CA、er2、c?myc等）的激活和抑癌基因（如p53、pRb、p27等）的失活，同時(shí)HPV感染可誘導凋亡抑制基因bcl?2活性升高和凋亡促進(jìn)基因bax活性降低，最終多因素協(xié)同作用破壞正常細胞周期調控，促成宮頸腺癌癌變發(fā)生和惡性發(fā)展。本文通過(guò)對HPV16/18DNA的原位雜交和COX?2蛋白的免疫組化檢測發(fā)現，在HPV16/18DNA極低表達的慢性宮頸炎組織中COX?2蛋白表達較低；在HPV16/18DNA高表達的宮頸腺癌組織中COX?2也出現高表達，提示宮頸腺癌中HPV16/18感染可能促進(jìn)COX?2蛋白表達上調。同時(shí)相關(guān)分析證實(shí)，86例宮頸腺癌組織中HPV16/18DNA與COX?2蛋白表達之間呈明顯正相關(guān)（lt;0.01），提示宮頸腺癌中HPV16/18感染可能激活COX?2基因，使COX?2蛋白表達顯著(zhù)增加，細胞出現過(guò)度增殖并不斷朝著(zhù)惡性發(fā)展。

　　（實(shí)習編輯：黃俊達）