流行病學(xué)（epidemiology）是研究特定人群中疾病、健康狀況的分布及其決定因素，并研究防治疾病及促進(jìn)健康的策略和措施的科學(xué)，是預防醫學(xué)的一個(gè)重要組成部分，是預防醫學(xué)的基礎。

本文主要探討肺癌的流行病學(xué)，以美國的研究數據為依托，展示研究頗為詳盡的吸煙因素以及易被忽視的包括家族史和敏感性基因等其他致病因素。

一.全球肺癌流行情況

在全世界范圍內，肺癌是男性癌癥死亡的首因，是女性癌癥死亡的第二位因素，排在乳腺癌之后。

據全球2012年的癌癥統計數據：

全世界約58%的肺癌新發(fā)病例發(fā)生在欠發(fā)達國家，歐洲中部和東部以及亞洲東部地區男性肺癌發(fā)病率較高，非洲中部和西部地區男性肺癌發(fā)病率較低；

女性肺癌發(fā)病率較低，各地區間差距較小，北美、北歐地區女性肺癌發(fā)病率最高，非洲中部和西部地區最低。

世界上男性肺癌發(fā)病和死亡的世標率分別為34.2/10萬(wàn)、30.0/10萬(wàn)，在女性中為13.6/10萬(wàn)和11.1/10萬(wàn)。

二.中國肺癌流行情況

據全國腫瘤登記中心的數據統計：

2013年全國估計肺癌新發(fā)病例約73.28萬(wàn)例，占全部惡性腫瘤新發(fā)病例的19.90%，位居惡性腫瘤發(fā)病第一位。粗發(fā)病率和世標率分別為53.86/10萬(wàn)、36.09/10萬(wàn)。

按性別統計，肺癌在男性的發(fā)病顯著(zhù)高于女性，男性肺癌發(fā)病率70.10/10萬(wàn)，為女性肺癌發(fā)病率水平36.78/10萬(wàn)的1.91倍。

城市地區肺癌發(fā)病率54.53/10萬(wàn)，略高于農村地區的53.08/10萬(wàn)，調整年齡結構后，農村地區略高于城市地區。

肺癌年齡別發(fā)病率隨年齡的增加而增加，在80～84歲組年齡組達到高峰，85歲以后有所下降。男性肺癌發(fā)病率普遍高于女性。

三.致病因素

吸煙

在1964年，美國公共健康服務(wù)部SurgeonGeneral發(fā)表了有關(guān)探討肺癌和健康的里程碑式研究。報告詳細的闡述了肺癌和吸煙之間的關(guān)系，指出男性吸煙者較之男性非吸煙者罹患肺癌的概率平均要提高9到10倍，且該指標在吸煙量大的群體中更為明顯。

在這篇報告問(wèn)世之前的1955年，美國有三分之二成年男性和三分之一的成年女性具有吸煙習慣。在這篇報告發(fā)表后的50年間，截止至2014年，全美的吸煙率得到了有效的控制。

在2010年，在美國有19.3%的成年人吸煙，吸煙的下降幅度在不同人種中有所不同。

當前吸煙在男性群體（21.2%）中較之女性群體（17.5%）更為流行。

在不同種族中，美國本土地區和阿拉斯加的土著(zhù)人口吸煙率最高（26.6%），亞洲裔吸煙率最低（9.3%）。

年齡也與吸煙情況具有一定的相關(guān)性。相較于18-44歲的人群中21.5%的吸煙率，在75歲以上人群中的吸煙率只有5.1%。

吸煙在貧困線(xiàn)以下的人群（28.4%）和低學(xué)歷人群（27.1）中更為普遍。

地域之間也具有一定的差異，在美國中西部（28.1%）和南部（21.0%）的吸煙率高于北部（17.4%）和西部（15.9%）。

雖然肺癌與個(gè)人吸煙情況高度相關(guān)，但是在非吸煙人群中，二手煙或者被稱(chēng)為無(wú)意識吸煙或香煙環(huán)境（ETS）也被認為是導致肺癌的不可忽視的因素之一。

在1986年，SurgeonGeneral發(fā)表了有關(guān)二手煙化學(xué)成分的研究報告，報告指出二手煙的化學(xué)成分和吸煙者所接受的化學(xué)環(huán)境具有高度的一致性。這篇報告指出ETS暴露和非吸煙人群的肺癌發(fā)病率具有相關(guān)性。

多項流行病學(xué)研究也證實(shí)了ETS和肺癌發(fā)病率之間的相關(guān)性，雖然這種相關(guān)性較之直接吸煙弱，但這并不出人意料，因為ETS暴露的統計的規范性較之直接吸煙差，也很難對每日被動(dòng)吸煙的劑量做出標準化的評估。雖然對于ETS暴露的統計還存在一些問(wèn)題，但是已有數據已經(jīng)足夠說(shuō)明ETS暴露和肺癌之間的相關(guān)性。

一項具有35例對照組和5隊列的研究顯示，暴露于配偶ETS環(huán)境下的婦女較之配偶不吸煙的婦女肺癌發(fā)病率要高1.2倍。由于在男性中個(gè)人吸煙更為普遍，所以在男性中的ETS暴露分析統計還存在較大困難。

有關(guān)于工作環(huán)境的ETS分析，有一項囊括有22種不同工作環(huán)境的報告顯示，ETS能夠提高24%的肺癌的發(fā)病率。而隨著(zhù)暴露時(shí)間的延長(cháng)，無(wú)論暴露地點(diǎn)在家庭還是工作場(chǎng)所，罹患肺癌的發(fā)病率都隨之升高。

對于其它吸食煙草的方法，如煙斗或雪茄等也于肺癌的發(fā)病率密切相關(guān)。

來(lái)自于美國癌癥社會(huì )學(xué)防控中心的兩項隊列研究提供男性采用不同吸煙方式引發(fā)肺癌的風(fēng)險評估方式，研究結果不包含女性的原因是因為女性很少使用這些方式吸煙。當前采用或曾經(jīng)采用煙斗方式吸食煙草的男性（不包括同時(shí)也采用傳統方式吸食煙草的男性），相對于不吸煙者（包括傳統吸煙方式）罹患肺癌的風(fēng)險提高了5倍。在相同的隊列研究中也發(fā)現，當前或曾經(jīng)吸食過(guò)雪茄的男性群體相較于不吸煙的男性具有相同的腫瘤致死率。

在一項歐洲的包括有102395例患者的隊列研究中，煙斗和雪茄所引發(fā)的肺癌風(fēng)險相較于非吸煙人群的風(fēng)險較低。然而這些報告中都顯示，煙斗或雪茄相較于傳統吸煙更為安全，但是其中的低風(fēng)險很可能是由于每次吸煙總量的減少或這些產(chǎn)品造成的每次攝入量的降低。

肺癌的另一項潛在性風(fēng)險來(lái)自于水煙袋（水煙斗）的應用。研究數據顯示水煙袋的應用相較于傳統的吸煙方式并未減少尼古丁的攝入，并且使一氧化碳結合蛋白的含量提高了3.75倍，并提高了56倍的香煙攝入量。水煙袋能夠提升煙草產(chǎn)品的多種味覺(jué)體驗，但是其造成的潛在隱患還未被查明。有研究顯示，水煙袋在美國的大學(xué)生中更為流行，過(guò)去幾年內的流行程度從22%提升到了40%，而且在水煙袋中更容易混入大麻。

最后，電子香煙（e-香煙）或蒸汽香煙近些年也作為尼古丁攝入的替代產(chǎn)品出現，目前對于該類(lèi)產(chǎn)品還鮮有研究。在未來(lái)對于不同途徑的吸煙方式誘發(fā)肺癌風(fēng)險的進(jìn)一步更為綜合的研究是必要的，包括在各種途徑下的尼古丁、煙草和大麻的暴露研究。

環(huán)境暴露

相較于吸煙，在美國由常規環(huán)境和工作環(huán)境造成的肺癌占比相對較低，但是在非吸煙肺癌人群中致病比率顯著(zhù)高達10-15%，很可能是由于暴露環(huán)境中也存在有被動(dòng)吸煙的協(xié)同的可能。盡管有很多方式能夠對環(huán)境中的肺癌致病因素進(jìn)行檢測，但大多無(wú)法量化，因而治病證據還不完善。

在下文中我們將討論包括氡、空氣污染、石棉、柴油尾氣和原子輻射等多種暴露物與肺癌之間的關(guān)系。

在有關(guān)于地下礦井的研究（1920s）中，氡被普遍認為是造成肺癌的第一致病因素。氡作為一種惰性氣體主要產(chǎn)生于由鐳到鈾的衰變過(guò)程（存在于巖石和空氣），并在室內空氣中常見(jiàn)的污染物。

一項歐洲的囊括有13組志愿者的隊列研究顯示，氡能夠造成肺癌發(fā)病率的提高，且具有明顯的劑量依賴(lài)性關(guān)系，該效應和吸煙具有協(xié)同，能夠將致病風(fēng)險提高25倍以上。一項由7個(gè)北美機構出具的4000例病例組和5000例對照組的雙盲研究分析也獲得了類(lèi)似的結果。預測數據稱(chēng)在美國由于氡暴露引起的肺癌病例數每年將新增20000例。由于氡無(wú)色無(wú)味，很多人無(wú)法意識到這一常見(jiàn)風(fēng)險。因此在2010年，由美國的10個(gè)州的政府提議的《環(huán)境保護意見(jiàn)》中，提到了提高對于氡的防范意識，減少其暴露量。

氡和ETS一樣被認為是一種室內空氣污染物，也有其他的室內污染成分與肺癌相關(guān)。尤其是經(jīng)由烹飪或取暖產(chǎn)生的煤煙。

一個(gè)25組的研究，包括10000個(gè)實(shí)驗病例和13000個(gè)對照病例的研究發(fā)現了煤煙和肺癌的強相關(guān)性，其中最為顯著(zhù)的案例發(fā)生在中國。多組中國區婦女的報告顯示，高溫廚房油煙能夠增加肺癌患病風(fēng)險。煤炭燃燒，廚房油煙和ETS暴露在這個(gè)群體中的肺癌發(fā)病率中具有重要地位。

在室外，長(cháng)時(shí)間的PM2.5環(huán)境污染被認為是肺癌發(fā)病的又一個(gè)潛在因素，其隊列研究通常借助于空氣檢測網(wǎng)絡(luò )。這些研究顯示PM2.5的增加能夠引起長(cháng)期處于該污染環(huán)境下的人群肺癌患病風(fēng)險的提高。這些因素的相關(guān)性很弱，且通常和吸煙等其它因素共同作用。除了上述因素之外，空氣污染本身也是肺癌和其他肺部病變領(lǐng)域一個(gè)值得關(guān)注和持續研究的問(wèn)題。

另一個(gè)研究完備的肺癌致病環(huán)境因素是石棉。石棉是一種自然產(chǎn)生的石棉礦物纖維，在工業(yè)中廣泛使用。石棉暴露與肺部腫瘤和間皮瘤相關(guān)，在美國每年能導致10000人死亡。石棉誘發(fā)的肺部病理效應具有劑量依賴(lài)性，且與攝入纖維的形態(tài)和數量相關(guān)，石棉和吸煙也存在協(xié)同致癌效應，以上研究突出了戒煙和石棉環(huán)境下勞動(dòng)保護的重要性。

有關(guān)于肺癌發(fā)病風(fēng)險和柴油暴露之間的相關(guān)研究數據還不完善，有一項11組的混合研究數據稱(chēng)柴油暴露能夠增加大約30%的肺癌發(fā)病風(fēng)險，且誘發(fā)效應具有劑量依賴(lài)趨勢。

最近有一篇多種暴露量研究方式的綜述提出雖然在柴油尾氣中能夠檢測到煙草中的化學(xué)成分，但基于目前的研究結果提出論斷還為時(shí)過(guò)早。除此之外，生活在貧困地區的數十萬(wàn)人在他們的一生中均暴露于不同濃度下的柴油尾氣中，但是目前還沒(méi)有關(guān)于低劑量長(cháng)期柴油尾氣暴露的相關(guān)研究。

最近，原子輻射作為一種新發(fā)現的能夠提升肺癌發(fā)病風(fēng)險的致病因素得到了人們的關(guān)注。有研究顯示在廣島和長(cháng)崎的原子彈幸存者中，肺癌（以及其它實(shí)體瘤）的發(fā)病率有所提高，發(fā)病率提高具有劑量依賴(lài)性。

單次、高強度的輻射與低強度的可能來(lái)源于X-射線(xiàn)和計算機斷層掃描（CT）的日常輻射所產(chǎn)生的效果不同。重復CT對一個(gè)人所產(chǎn)生的風(fēng)險非常有限，且低強度的多次CT只會(huì )出現在肺癌篩查的標準規范中，相對于其所帶來(lái)的益處，這種風(fēng)險是可以接受的。

肺癌家族史

流行病學(xué)結果顯示在排除了家庭群體性吸煙及其他患病風(fēng)險之后，家族病史被認為和肺癌相關(guān)。

肺癌的家族遺傳最早在50年前被Tokuhata和Lilienfeld提出。通過(guò)對270例對照組和270例實(shí)驗組的配對研究，他們發(fā)現在吸煙群體中具有肺癌遺傳史的人群相對于不具有遺傳史的人群罹患肺癌的概率要高出2.0到2.5倍，相似的實(shí)驗結論在非吸煙組也得到體現。家族遺傳史的不吸煙人群相較于沒(méi)有家族遺傳史的不吸煙人群具有更高的肺癌患病風(fēng)險。這項研究最初是要探究年齡、吸煙狀態(tài)和與肺癌家族遺傳史的關(guān)系，但是，吸煙總量和吸煙時(shí)長(cháng)并未在研究中有所體現。

關(guān)于肺癌家族遺傳史的研究還有很多，其中最精彩的報告統計了具有家族史的病例數和每個(gè)病例的患病風(fēng)險試圖證明吸煙不是肺癌的直接驅動(dòng)因素。一項在南路易斯安那州的調查顯示，在波士頓、底特律和冰島的一些家族更易于罹患肺癌，其致病能力甚至排在年齡、性別、吸煙史、工作環(huán)境和GOPD歷史之前。這項研究顯示，在排除了吸煙強度和時(shí)長(cháng)、性別、吸煙狀態(tài)和種族等因素之外，具有肺癌直系親屬的人群患病幾率要高2-4倍。

上述的研究通過(guò)擬合、混合、對比等方式描繪了一副肺癌研究的長(cháng)卷。一項具有28組，17隊列的對比研究顯示家族遺傳史能夠提高肺癌患病風(fēng)險兩倍。國際肺癌聯(lián)合會(huì )在排除了吸煙及其它潛在致病因素后，通過(guò)一項具有24000例的實(shí)驗組和23000例的對照組發(fā)現，具有家族遺傳史的人群罹患肺癌的幾率要比其他人群高1.5倍，而在不吸煙的肺癌家族史人群中提高幾率為1.3倍。而在一個(gè)家庭中的不同家庭成員之間，從總體上來(lái)講提高幾率約為1.6，在白人中為1.5，在非洲裔中為2.1，其中早期發(fā)病幾率（<50歲）提高了2.0倍。以上研究證實(shí)了在排除了群體性吸煙因素后，家族病史是造成肺癌發(fā)病的重要原因。

敏感性基因

家族肺癌病史的重要性提示罕見(jiàn)、可穩定遺傳的肺癌敏感性基因的存在。除此之外，在吸煙者群體中不同吸煙者之間肺癌的發(fā)病率也不盡相同：只有10%-15%的吸煙者會(huì )最終引發(fā)肺癌，在不吸煙人群中也有10%-15%的肺癌患者。其中的原因很可能是由于一種普遍的、遺傳穩定性較低的基因突變產(chǎn)生的。

罕見(jiàn)、高顯性遺傳易感突變截至目前為止，只有一項大型的、以肺癌易感家族為基礎的有關(guān)于6號染色體上的敏感基因的研究。

在這項研究中，在67%的易感家族中發(fā)現簡(jiǎn)單、低相似性的在染色體6q23-25中155cM（D6S2436）具有最大異質(zhì)性L(fǎng)OD（HLOD）來(lái)源參數2.79。有研究報到在其他的敏感性家族中也存在更高的該位點(diǎn)的（HLODs）異質(zhì)性：易感家族中具有四位肺癌患者的該位點(diǎn)HLOD值達到3.47，家族中具有五位或更多的肺癌成員的HLOD值達到4.26，有94%的易感家族被報道具有該位點(diǎn)的異質(zhì)性。在擴大研究中也發(fā)現了在6q位點(diǎn)的異質(zhì)性。

除此之外，即使是在非吸煙人群中，易感基因的攜帶者相對于其他人群具有更高的肺癌發(fā)病風(fēng)險。雖然在吸煙人群中肺癌患者的比例高于非吸煙人群，但是在攜帶有易感基因的群體中，吸煙總量與肺癌的發(fā)病率并未呈現明顯的劑量依賴(lài)性。其他的可能相關(guān)突變位于1q、8q、9p、12q、5q、14q和16q。

常見(jiàn)的、低顯性遺傳性的突變早期的研究集中于發(fā)現位于代謝、生長(cháng)因子、生長(cháng)因子受體、DNA損傷和修復、腫瘤發(fā)生和抑制的相關(guān)溫和低顯性基因突變。然而最近，基因超大的病例樣本和超過(guò)300000個(gè)基因指標的全基因組分析研究平臺（GWAS）已經(jīng)建立。與以往的指定基因研究不同，GWAS的結果更為可靠和顯著(zhù)。

肺癌GWAS分析發(fā)現的最早的肺癌相關(guān)的三個(gè)突變均位于染色體15q，該區域存在著(zhù)一類(lèi)的毒蕈堿類(lèi)乙酰膽堿能神經(jīng)受體，具有CHRNA3、CHRNA5和CHRNA4亞基。在15q25區域內的基因突變能夠使肺癌的發(fā)病風(fēng)險提高1.3倍（44.2%的對照組具有rs8034191標志）和1.8倍（純合子突變病例）。而這一區域也被認為和吸煙行為相關(guān)。一項研究顯示該區域能夠調控吸煙行為，該區域的突變被認為是排在吸煙行為之后肺癌的最強相關(guān)因素。通過(guò)一項對比研究發(fā)現，在肺癌發(fā)病組和非發(fā)病組，非器質(zhì)性肺部慢性疾病（COPD）組和無(wú)肺部慢性疾病組之間，該區域的多個(gè)位點(diǎn)的突變與吸煙的行為及每日吸煙量相關(guān)。

慢性非器質(zhì)性肺部疾病

肺癌和慢性非器質(zhì)性肺部疾病（COPD）具有相同的致病因素——吸煙，但是相關(guān)研究發(fā)現在不吸煙人群中，慢性非器質(zhì)性肺部疾病本身就是肺癌的發(fā)病因素之一。即使在非吸煙人群中，COPD確診人群相對于健康人群被認為具有2到3倍的肺癌發(fā)病風(fēng)險。

在一項對比研究中探討了慢性非器質(zhì)性肺部疾病和肺癌的相關(guān)性，包括慢性支氣管肺炎以及肺氣腫與肺癌之間的相關(guān)性。在底特律的一項大型的、基于人口學(xué)的案例對比研究中發(fā)現，伴發(fā)有非器質(zhì)性肺部疾病的肺癌患者大多是吸煙嚴重的、長(cháng)期暴露在煙草環(huán)境中的、童年時(shí)代就具有哮喘的或具有石棉接觸史的白人群體。

關(guān)于COPD和肺癌之間的關(guān)系研究有很多，但是，但是很多研究的病例入組都是依靠于患者的自述或在回訪(fǎng)和人群分類(lèi)中帶有偏見(jiàn)。

易感環(huán)境

在肺癌的暴露環(huán)境發(fā)生變化前后，有關(guān)于肺癌易感環(huán)境的研究受到了不同程度的重視。有關(guān)于肺結核（TB）和肺癌之間的相關(guān)性研究已經(jīng)發(fā)表多年。在一項具有37例對照病例和4隊列的對比研究中，Liang等人發(fā)現了TB與肺癌發(fā)病之間顯著(zhù)的一致關(guān)系，風(fēng)險預期為1.7，與吸煙一樣是一種不可忽視的肺癌致病因素。相似的風(fēng)險預期在不吸煙人群中也得到了確證，在TB確診五年之內，肺癌的發(fā)病風(fēng)險最高。

就在最近，在臺灣的一項基于人群的隊列研究發(fā)現，TB確診陽(yáng)性的群體中，肺癌的發(fā)病風(fēng)險提高了1.8倍。人源乳頭瘤病毒（HPV）的感染也被認為與肺癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，HPV在肺部腫瘤中存在的范圍從0%到100%不等，在不同的地域、歷史時(shí)期、性別和HPV亞型中存在很大的異質(zhì)性。這是一個(gè)有待于在易感人群中進(jìn)行更為詳細深入研究的領(lǐng)域。

另一項有關(guān)肺癌高發(fā)風(fēng)險的研究領(lǐng)域是HIV的感染。隨著(zhù)更加有效地治療的進(jìn)行，HIV陽(yáng)性患者具有更長(cháng)的生存期且肺癌已經(jīng)成為了HIV患者一個(gè)常見(jiàn)的無(wú)需搶救的惡性腫瘤之一。相對于健康人群，在HIV陽(yáng)性人群中肺癌的發(fā)病風(fēng)險提高了1.5到5倍。

在Hou等人完成的綜述中，采用了標準發(fā)病比（SIRs）和發(fā)病率比例（IRRs）評估了65個(gè)組織中不同年齡、性別、吸煙史和感染途徑之間的差異。在HIV陽(yáng)性群體中，在不同的地域的肺癌發(fā)病風(fēng)險SIRs或IRRs為：歐洲1.5-3.4，美國0.7-6.9，非洲5.0。急救風(fēng)險預期在歐洲為5.4，在美國為2.8-3.0。

很多研究顯示，在HIV陽(yáng)性患者中，在接受了高活性抗逆轉錄病毒療法（HAART）和未接收該療法治療的人群中肺癌的發(fā)病風(fēng)險出現了些許的差異。由于在現行體制下的諸多限制，對于HIV陽(yáng)性患者的持續性觀(guān)察和在不同種族的感染群體中肺癌發(fā)病風(fēng)險的差異數據還很難獲得。