淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現了79000名新病例。盡管患者的預后得到改善，但是復發(fā)仍然是常規細胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細胞性活動(dòng)比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動(dòng)的基因和分子機制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導致了很多靶向特定突變和/或解除對轉錄控制影響的化合物的發(fā)現。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標記的預后意義.

【使用伊匹單抗靶向TCR活化】

T淋巴細胞對機體免疫具有重要作用，同時(shí)也在抗感染和腫瘤治療中扮演著(zhù)重要的角色。當抗原遞呈細胞和其主要組織相容性復合體（MHC）向T細胞受體遞呈腫瘤肽時(shí)，一系列連鎖的反應將使APC表面的共刺激細胞受體CD28與B7分子相互活化。這種共同受體的相互作用是激活T細胞受體復合物必不可少的步驟，有助于T細胞發(fā)揮對癌癥細胞的免疫監視功能。T細胞受體和共受體的活化也能導致效應T細胞CTLA-4的上調，CTLA-4和CD28與B7發(fā)生競爭性結合而防止T細胞活化。因此，在正常情況下，T細胞具有清除自身和非自身抗原的作用（如圖1A），而CTLA4實(shí)際上是T細胞這種細胞毒性的負調控因子。

伊匹單抗是以CTLA4為靶向的人源性單抗，其作用是清除阻礙T細胞增殖的因素，使免疫系統產(chǎn)生清除腫瘤肽的反應。在黑色素瘤和前列腺癌中，這種免疫療法延長(cháng)了患者的緩解時(shí)間，因而促使研究者使用這種療法對包括淋巴瘤在內的其他腫瘤進(jìn)行治療。在對難治性、復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的一期臨床研究中，患者對3mg/kg的伊匹單抗耐受性好，使用該療法的患者，緩解期延長(cháng)19-31個(gè)月。進(jìn)行異基因造血干細胞移植的患者似乎對該藥也有較好的耐受性，因為該藥并沒(méi)有增加移植物抗宿主病的發(fā)生。這樣令人興奮的研究結果，促使研究者將該藥與其他藥物聯(lián)合應用于淋巴瘤患者的治療中。

【淋巴瘤的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾】

乙酰化和組蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白乙酰化轉移酶介導的組蛋白乙酰化在人類(lèi)基因轉錄方面扮演重要角色。乙酰化不僅調節基于蛋白質(zhì)的組蛋白DNA核心轉錄，也調節非組蛋白的轉錄，如p53、c-myc、NF-κB、STAT3和HSP的轉錄，這些蛋白也是細胞完成復雜的生物學(xué)功能所必須的蛋白。由于異常的乙酰化和甲基化是許多淋巴瘤的重要標志，以組蛋白去乙酰化酶為靶向的治療藥物將有助于恢復患者異常的表觀(guān)遺傳學(xué)。臨床前研究已經(jīng)表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以誘導細胞凋亡和周期阻滯，并且增強細胞毒性T細胞對淋巴瘤細胞的殺傷。這些體內外令人振奮的研究結果，促使了一些I/II期臨床研究的進(jìn)行，目前已經(jīng)有兩種組蛋白去乙酰化酶抑制劑被批準應用于皮膚T細胞淋巴瘤的治療。

在一項促成FDA批準伏立諾他用于皮膚T細胞淋巴瘤治療的臨床研究中，伏立諾他以400mg/天的劑量應用于至少兩次治療失敗的皮膚T細胞淋巴瘤患者。在這項研究中，單用伏立諾他的總緩解率為30%，中位進(jìn)展時(shí)間大于6個(gè)月，中位緩解時(shí)間大約為5.5個(gè)月。

另外一種被FDA批準的組蛋白去乙酰化酶抑制劑FK288，其使用者的總緩解率大于30%，其中，r/r外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤的中位緩解時(shí)間為13.7個(gè)月。雖然最初的研究開(kāi)始于T細胞非霍奇金淋巴瘤，但后來(lái)的研究發(fā)現，高度的組蛋白去乙酰化也發(fā)生于B細胞淋巴瘤。例如，兩種口服的組蛋白去乙酰化酶抑制劑：帕比司他和Mocetinostat，使r/r霍奇金淋巴瘤的緩解率達到了27-35%。同時(shí)，也有越來(lái)越多的證據表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑能與其他藥物協(xié)同作用，改善不同類(lèi)型淋巴瘤患者的預后。

甲基化作用&甲基化藥物

腫瘤抑癌基因啟動(dòng)區CpG（連接胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤的磷酸二酯鍵）島的甲基化藥物可導致控制細胞周期的功能蛋白降低，誘導惡性淋巴細胞的增殖。甲基化藥物（HMA），比如阿扎胞苷和地西他濱，通過(guò)減少DNA甲基化，使沉默腫瘤抑癌基因恢復或抑制影響腫瘤發(fā)生的原癌基因。HMAs還可以通過(guò)使調節細胞生長(cháng)的TGF-β蛋白啟動(dòng)區甲基化，使淋巴細胞對化學(xué)療法療效敏感。這些結果促進(jìn)了阿扎胞苷預激之后用R-CHOP治療新診斷DLBCL的I期研究。這一聯(lián)合療法耐受性良好，完全緩解率高（91%）。

在另一項不同I期研究中，地西他濱顯示對疾病穩定性有輕度活性，沒(méi)有任何的CRs或PRs，而且缺乏治療后甲基化模式的可識別改變。盡管HMAs治療淋巴瘤的準確機制和最佳劑量需要進(jìn)一步闡明，但是它們的使用受正在進(jìn)行的研究支配。HMA的真正實(shí)用性可能依賴(lài)于與其它藥物的聯(lián)合，比如蛋白酶體抑制劑或HIDACi（2-丙基戊酸鈉），當前研究正在評估其療效。