當靶向治療遭遇耐藥問(wèn)題

2018-04-11 來(lái)源：肺癌康復圈標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：無(wú)論在腫瘤的哪個(gè)階段，都需要及時(shí)進(jìn)行基因檢測，基因檢測與腫瘤治療相結合的模式已成為目前腫瘤管理的新常態(tài)。

靶向治療因精準作用于致癌位點(diǎn)而被稱(chēng)為“生物導彈”。然而，有時(shí)候療效顯著(zhù)的“生物導彈”突然控制不住癌癥，成了“啞炮”？有時(shí)候，明明都瞄準了靶點(diǎn)，“生物導彈”卻不起作用？當靶向治療遭遇耐藥問(wèn)題時(shí)，我們該怎么辦呢？

原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥

知己知彼，百戰不殆。首先，需要了解腫瘤的耐藥類(lèi)型。腫瘤的耐藥類(lèi)型有兩種：原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥。

原發(fā)性耐藥指的是應用分子靶向藥物治療后病情未得到緩解，即無(wú)效。例如應用吉非替尼治療非小細胞肺癌患者未顯示出預期的治療效果，表明該患者存在對于吉非替尼的原發(fā)耐藥。原因可以是腫瘤中沒(méi)有藥物靶標，或本身帶有耐藥突變，如EGFR20號外顯子插入突變或KRAS突變；或雖然EGFR靶標陽(yáng)性，但豐度很低，不是腫瘤發(fā)生的主要原因。

將腫瘤細胞比喻成一個(gè)不會(huì )游泳的人，靶向藥物（如吉非替尼）比喻成水，不會(huì )游泳的人下水會(huì )溺死，但是，當他帶上游泳圈（如KRAS突變或EGFR20號外顯子插入突變等）時(shí)，他就不怕水了。

繼發(fā)性耐藥指的是開(kāi)始服用靶向藥物時(shí)是有效的，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間（1年左右），腫瘤疾病又進(jìn)展了。例如非小細胞肺癌患者接受吉非替尼治療完全緩解后在1年后復發(fā)。典型的例子就是EGFRT790M突變導致的耐藥，此時(shí)，該患者已經(jīng)不適合吉非替尼這樣第一代EGFR-TKI治療了。

就像一個(gè)不會(huì )游泳的人（EGFR突變腫瘤）下水（EGFR靶向藥物）會(huì )溺死，但是，他在水中掙扎著(zhù)卻最終學(xué)會(huì )了游泳（獲得新突變，如EGFRT790M）。

道高一尺魔高一丈

大量的臨床研究表明，靶向藥物治療使用一年左右，大部分患者不可避免的產(chǎn)生耐藥。以非小細胞肺癌為例，EGFR突變患者在使用吉非替尼治療一年后，出現了T790M耐藥，接著(zhù)使用針對T790M耐藥的奧希替尼治療，隨后患者又可能出現C797S/L798I突變導致的耐藥。相應地，科學(xué)家為了解決靶向治療耐藥問(wèn)題，也在不斷地開(kāi)發(fā)新一代的靶向藥物。

腫瘤的耐藥問(wèn)題是一個(gè)不斷與靶向藥物“抗爭”和自我“進(jìn)化”的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程就像殺毒軟件和木馬病毒一樣，結果往往是道高一尺魔高一丈，雙方不斷地升級、抗爭……

腫瘤的耐藥檢測

基因檢測的對象可以分為兩大類(lèi)：組織和體液，對應的檢測技術(shù)可以分為組織活檢和液體活檢兩大類(lèi)。

組織活檢：通過(guò)檢測腫瘤組織樣本來(lái)分析腫瘤細胞的基因突變狀態(tài)。

經(jīng)典的檢測方法，臨床應用基礎好。

首先要獲得組織樣本，包含手術(shù)過(guò)程中腫瘤組織樣本和穿刺活檢樣本。

面對復發(fā)性腫瘤一般并不合適手術(shù)或穿刺，比如腦轉移。同時(shí)，手術(shù)或穿刺存在手術(shù)風(fēng)險，無(wú)法反復多次取樣

液體活檢：通過(guò)對血液中的游離腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細胞或外泌體等來(lái)分析腫瘤細胞的基因突變狀態(tài)。

新興的檢測技術(shù)，目前主流的策略是分析血液中游離的腫瘤DNA（ctDNA）

無(wú)需手術(shù)和穿刺，僅需采集外周血即可，風(fēng)險低，可反復取樣

組織活檢和液體活檢就像唐氏篩查的“羊水穿刺”和“無(wú)創(chuàng )篩查”。兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。對于耐藥監測中需要反復取樣監測的情況，液體活檢無(wú)疑解決了組織活檢重復取樣困難的問(wèn)題。因此，液體活檢在實(shí)時(shí)監控腫瘤突變，及早發(fā)現耐藥突變方面具有重要的應用價(jià)值。

液體活檢技術(shù)知多少

在腫瘤靶向治療的耐藥監測中，液體活檢扮演著(zhù)重要的角色，其中ctDNA檢測技術(shù)是目前主流的也是較為成熟的檢測技術(shù)。

根據液體活檢專(zhuān)家共識，ctDNA檢測的技術(shù)主要有ARMS技術(shù)（包括Super-ARMS）、第二代測序（NGS）和數字PCR（ddPCR，包括BEAMing技術(shù)）。

ARMS技術(shù)：目前歐盟及中國CFDA批準用于臨床的血液檢測方法，更是血液EGFR突變檢測專(zhuān)家共識推薦的技術(shù)。

檢測已知突變，檢測通量有限（10個(gè)基因以?xún)龋?/div>

具有簡(jiǎn)便快速，特異性好，技術(shù)普及度高等特點(diǎn)，非常適合醫院廣泛開(kāi)展。

Super-ARMS是ARMS技術(shù)的升級版，敏感度進(jìn)一步提高。

NGS技術(shù)：在腫瘤耐藥突變的監測與研究等領(lǐng)域有很大的應用潛力。

可檢測未知突變且檢測基因數量不受限，在檢測靈敏度方面亦有潛力可以挖掘。

專(zhuān)業(yè)要求高，有待技術(shù)標準化、規范化，信息解讀難，檢測時(shí)間長(cháng)，費用高。

尚無(wú)產(chǎn)品獲批應用于臨床檢測。

數字PCR技術(shù)：適合于血液檢測的高靈敏度檢測技術(shù)。

檢測已知突變，檢測通量較低，且不能檢測融合變異；

具有極高的敏感性，可絕對定量；

尚無(wú)產(chǎn)品獲批應用于臨床檢測。

原則上，每次腫瘤出現耐藥或者是腫瘤復發(fā)都需要重新進(jìn)行一次基因檢測，在技術(shù)選擇上，ARMS、NGS、數字PCR技術(shù)各有千秋，不同的技術(shù)選擇代表著(zhù)不同的訴求和結果。

就像男人和女人購買(mǎi)一條褲子（檢測出基因突變），男人（如ARMS、數字PCR）目標明確，針對需求直接到賣(mài)褲子的商店買(mǎi)（直接檢測已知的可指導治療的耐藥突變），這種方式時(shí)間短，花費少，結果明確。女人（如NGS）先把整個(gè)商場(chǎng)逛一圈，最終除了褲子，還買(mǎi)了鞋子、衣服等（除了已知的突變（褲子）外，還能找到其他未知的突變（鞋子和衣服））。這種方式時(shí)間長(cháng)、花費多，可能會(huì )買(mǎi)些沒(méi)有用的東西。

基因檢測和腫瘤治療相結合已成為腫瘤管理的新常態(tài)

腫瘤的耐藥突變是一個(gè)永恒的話(huà)題，與腫瘤的抗爭也是一個(gè)不斷調整戰略的過(guò)程，而戰略的調整依賴(lài)于基因檢測。

基因檢測技術(shù)就像探照燈一樣，識別腫瘤基因特征，為腫瘤治療方案的制定指明方向。其中液體活檢技術(shù)的發(fā)展為腫瘤的耐藥檢測帶來(lái)了新的曙光，為腫瘤治療實(shí)現向慢性病管理的模式轉變帶來(lái)了新希望。

總之，無(wú)論在腫瘤的哪個(gè)階段，都需要及時(shí)進(jìn)行基因檢測，基因檢測與腫瘤治療相結合的模式已成為目前腫瘤管理的新常態(tài)。

然而，眾多病友對于基因檢測和靶向藥還是一知半解，盡管我們也發(fā)了幾次這方面的知識，但是圈子里依然有很多病友（家屬）在問(wèn)，為此，拜托大家花幾分鐘幫忙填一下以下問(wèn)卷，方便我們之后更有針對性地為大家推送基因檢測和靶向藥方面的文章，如果您有任何關(guān)于這方面的想法或需求，可以給我們留言，感謝！

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