這項由圣猶大兒童研究醫院腫瘤科的MarkHatley博士領(lǐng)導的研究于1月8日在《CancerCell》上以《HedgehogPathwayDrivesFusion-NegativeRhabdomyosarcomaInitiatedFromNon-myogenicEndothelialProgenitors》為題發(fā)表。

　　Hatley說(shuō)：“目前，我們仍在使用與46年前相同的化療方案，結果不盡如人意。了解橫紋肌肉瘤的細胞起源將使橫紋肌肉瘤的研究更進(jìn)一步，有助于協(xié)助診斷和治療橫紋肌肉瘤。在顯微鏡下，橫紋肌肉瘤的細胞形態(tài)與肌細胞相似，因此臨床醫生認為它們起源于肌肉祖細胞，但這不能解釋為什么該腫瘤可能發(fā)生在膀胱，前列腺和肝臟等沒(méi)有骨骼肌的組織中。”

　　過(guò)去，哈佛大學(xué)的AndrewMcMahon通過(guò)基因工程改造了一個(gè)生物轉換器，這使得研究人員能夠選擇性地打開(kāi)Hedgehog通路的關(guān)鍵部分（已知Hedgehog通路的異常激活能夠引發(fā)癌癥）。而得克薩斯州大學(xué)西南醫學(xué)中心的JonathanGraff利用這個(gè)模型來(lái)研究Hedgehog蛋白通路在脂肪細胞發(fā)育中的作用，出乎預料的是這些動(dòng)物發(fā)生了頭頸部腫瘤。此后，Hatley和Graff等人共同合作確定了這些頭頸部腫瘤是橫紋肌肉瘤。

　　他們發(fā)現橫紋肌肉瘤根本不是由肌細胞驅動(dòng)的，所以Hatley和他的團隊決定在小鼠的生物學(xué)模型上找到這些腫瘤的起源細胞。而實(shí)驗結果顯示，橫紋肌肉瘤是由一種未成熟的祖細胞惡化而來(lái)，這種祖細胞是血管內皮細胞的前身。研究還發(fā)現橫紋肌肉瘤在患兒發(fā)病的早期發(fā)展迅速。這一發(fā)現提示該腫瘤的發(fā)展進(jìn)程或許在患兒在出生之前就已經(jīng)開(kāi)始。通過(guò)對胚胎階段的小鼠的研究，研究人員發(fā)現小鼠的肌纖維之間的細胞發(fā)生爆發(fā)性地膨脹，并在發(fā)育初期就形成腫瘤了。

　　除此之外，研究人員還探討了另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：KRAS通路能否引發(fā)橫紋肌肉瘤？雖然已有其他科學(xué)家發(fā)現了KRAS通路驅動(dòng)橫紋肌肉瘤的證據，然而，當研究人員在臨床前模型中開(kāi)啟KRAS通路時(shí)，卻形成了血管肉瘤。

　　Hatley解釋說(shuō)：“這一發(fā)現告訴我們，我們模型中的橫紋肌肉瘤是由激活的Hedgehog通路引起的，這也表明橫紋肌肉瘤可能有多種起源細胞，不同位置的橫紋肌肉瘤可能有不同的起源細胞。”

　　而Hatley和他團隊的這項發(fā)現：橫紋肌肉瘤細胞可促進(jìn)頭頸部肌肉發(fā)育。或許可以解釋為什么橫紋肌肉瘤傾向于發(fā)生在頭部和頸部。

　　該研究的腫瘤細胞遺傳學(xué)研究揭示了它們起源于內皮細胞的證據。Hatley說(shuō)：“通過(guò)回顧這些腫瘤細胞的發(fā)展史，我們看到它們保留了內皮細胞發(fā)育的重要基因。研究的下一個(gè)重要步驟是將這些臨床前發(fā)現應用于患者，通過(guò)分析他們的腫瘤細胞來(lái)協(xié)助診斷和治療橫紋肌肉瘤。”

　　如果人體橫紋肌肉瘤與小鼠具有相同的發(fā)展機制，那么這些發(fā)現就可以幫助我們提前預估患者對治療藥物的反應。雖然目前的研究腫瘤模型并沒(méi)有提出新藥的靶點(diǎn)，但是如果我們能夠確定橫紋肌肉瘤的發(fā)生機制，那么或許可以找到新的藥物靶點(diǎn)。而且這些發(fā)現還可能有助于預防遺傳性橫紋肌肉瘤的藥物的研發(fā)。”

　　橫紋肌肉瘤并不是真正的肌源性癌癥，這一意想不到的發(fā)現，可能為尋求癌癥細胞起源的相關(guān)研究提供更廣泛的啟示。而Hatley的這項研究結果也告訴我們，不要根據顯微鏡下的外觀(guān)或者單憑已表達的基因來(lái)預測腫瘤的起源。需要詳細了解他們的發(fā)育生物學(xué)才能下結論。