奧希替尼的“搖籃”

　　肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，在中國肺癌的發(fā)病率及死亡率均處于第一位。根據WHO/IARC數據，全球肺癌發(fā)病率約23.1/10萬(wàn)，中國約36.1/10萬(wàn)，全球肺癌死亡率約19.7/10萬(wàn)，中國約32.5/10萬(wàn)。肺癌的發(fā)病率及死亡率呈現迅猛增長(cháng)的態(tài)勢，根據GLOBOCAN2012預測，至2035年，全球肺癌發(fā)病人數將達到332萬(wàn)，死亡人數達到295萬(wàn)，中國發(fā)病人數達130萬(wàn)，死亡達124萬(wàn)。可以看出肺癌的死亡人數直逼發(fā)病人數，迫切需要尋找新的安全高效的治療肺癌的藥物，控制肺癌對人類(lèi)健康的巨大威脅。

　　世界衛生組織根據肺癌生物學(xué)、治療及預后把肺癌分為兩個(gè)主要類(lèi)型：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌占所有肺癌病例的80%以上。在精準醫療時(shí)代的背景下，NSCLC已進(jìn)入分子分型時(shí)代，肺癌是治療靶點(diǎn)研究最深入，靶向治療最復雜的惡性腫瘤，正是這些靶向藥物的不斷進(jìn)展，為患者帶來(lái)了生的希望。

　　表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變是NSCLC患者中最常見(jiàn)的基因突變，主要是外顯子19中的缺失（45%的患者中的Exon19del[存在LREA序列保守缺失]）和外顯子21中的突變（40%的患者中的L858R）。兩種突變導致酪氨酸激酶結構域激活，并且兩種突變的存在能預測表皮生長(cháng)因子絡(luò )氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的獲益。因此，這些突變也被稱(chēng)作EGFR敏感突變。10%的白人和高達50%的亞洲患者中發(fā)現這些EGFR敏感突變。FDA批準EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）作為一線(xiàn)治療存在EGFR敏感突變的轉移性非鱗狀細胞癌患者，大大提高了EGFR敏感突變患者的總生存期。

　　臨床治療過(guò)程中，出現耐藥是很常見(jiàn)卻又讓腫瘤學(xué)者非常棘手的問(wèn)題，也是腫瘤患者最關(guān)心的問(wèn)題之一。多數存在EGFR敏感突變的患者在約9至13個(gè)月酪氨酸激酶抑制劑治療后對厄洛替尼（或吉非替尼）有耐藥性。研究表明，EGFR20號外顯子發(fā)生T790M突變與酪氨酸激酶抑制劑治療獲得性耐藥性相關(guān)，約三分之二的患者的耐藥由T790M突變引起，而T790M突變也可發(fā)生在先前未接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者。

　　那么，針對EGFR敏感突變的患者，EGFR-TKI治療后出現T790突變而耐藥的患者，該如何治療？

　　奧希替尼的”誕生”

　　通常，抗腫瘤藥物從開(kāi)始臨床試驗，到FDA批準上市平均耗時(shí)約10年。而為了滿(mǎn)足耐藥NSCLC患者的臨床用藥需求，TAGRISSO?(osimertinib)，在2015年11月13日獲得FDA加速批準，用于治療EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現進(jìn)展的EGFRT790M突變陽(yáng)性的轉移性NSCLC患者。從臨床試驗到上市許可，奧希替尼僅用兩年半的時(shí)間，是阿斯利康史上研發(fā)速度最快的新藥項目。

　　在中國，泰瑞沙?（甲磺酸奧希替尼片）被CFDA列入優(yōu)先審評名單，并進(jìn)入快速審批通道，2017年3月獲得上市批準，用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。從受理到獲得上市申請批準，奧希替尼僅用了7個(gè)月的時(shí)間，速度之快甚至超出了阿斯利康自身的預期。

　　奧希替尼也已在歐盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亞、韓國等多個(gè)國家和地區獲得批準上市，適應癥與我國批準適應癥相同。

　　奧希替尼的誕生是肺癌藥物治療史上的里程碑，為晚期NSCLC患者帶來(lái)希望。

　　奧希替尼的作用機制

　　研究發(fā)現，第一代EGFRTKI治療過(guò)程中T790M突變的出現，使酪氨酸激酶端第790位氨基酸從蘇氨酸Thr變?yōu)榧琢虬彼酠et，導致ATP結合區域的側鏈空間結構增大，出現位阻現象，阻礙了TKI與EGFR的結合，從而導致耐藥。第三代EGFRTKI奧希替尼針對T790M突變位點(diǎn)的設計，使其可以與EGFR敏感突變和T790M突變位點(diǎn)結合，從而對EGFR及T790M位點(diǎn)突變均有抑制作用。