神外專(zhuān)題(Ⅳ)非典型腦膜瘤

2016-12-14 來(lái)源：neurosurgerynews 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：非典型腦膜瘤是WHOII級的顱內腫瘤，細胞生長(cháng)迅速，易于復發(fā)。對于非典型腦膜瘤，臨床治療方面一直存在如下疑問(wèn)：是否應當全切除腫瘤？切除程度與預后是否存在明確的相關(guān)性？

非典型腦膜瘤是WHOII級的顱內腫瘤，細胞生長(cháng)迅速，易于復發(fā)。對于非典型腦膜瘤，臨床治療方面一直存在如下疑問(wèn)：是否應當全切除腫瘤？切除程度與預后是否存在明確的相關(guān)性？對于全切除的患者，術(shù)后是否要立即進(jìn)行輔助放療？放療選擇立體定向放射外科還是普通放射治療？腫瘤復發(fā)再次手術(shù)后，放療是否仍然有效？在不同級別腦膜瘤的術(shù)后輔助放療效果的RTOG0539前瞻性觀(guān)察研究結果揭示前，這些問(wèn)題仍缺乏重量級的臨床證據。

非典型腦膜瘤：切除程度對預后的影響

非典型腦膜瘤和惡性腦膜瘤，分別是WHOII級和III級顱內腫瘤，其切除程度對于預后的影響，缺乏大樣本的研究證據。美國哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤中心的Brian M.Alexander等進(jìn)行一項對美國腫瘤數據庫的內有關(guān)資料的分析研究，結果發(fā)表在2015年12月的《Cancer》雜志上。

研究者調取美國SEER數據庫里2004年至2009年的腦膜瘤的資料，共有非典型腦膜瘤575例，惡性腦膜瘤64例，用多因素Cox回歸分析法，研究腫瘤全切除、部分切除對于患者生存預后的影響。

研究發(fā)現，腫瘤全切除和部分切除兩組患者之間基本臨床特征無(wú)明顯差異。對于非典型腦膜瘤，腫瘤全切除組5年總體生存率顯著(zhù)高于未全切組，91.3%比78.2%；惡性腦膜瘤，腫瘤全切除組的5年總體生存率亦顯著(zhù)高于未全切組，64.5%比41.1%。將混雜因素校正后，腫瘤全切除仍然與良好的預后明確相關(guān)；非典型腦膜瘤：[HR=0.39，95%CI0.23-0.67，P<0.001]，惡性腦膜瘤：[HR=0.35，95% CI0.15-0.81，P=0.01]。

作者認為，切除程度是與非典型腦膜瘤和惡性腦膜瘤預后的相關(guān)因素；在不增加手術(shù)并發(fā)癥的前提下，應當盡可能擴大腫瘤切除范圍，以獲得最佳治療效果。

圖1. 切除程度對于預后的影響。A. 非典型腦膜瘤；B. 惡性腦膜瘤。

（上海長(cháng)征醫院徐濤博士編譯，《神外資訊》主編、復旦大學(xué)附屬華山醫院陳銜城教授審校）

分子學(xué)基因異常指數可用于指導非典型腦膜瘤輔助治療

非典型腦膜瘤（WHOII級）易于復發(fā)。一般認為，次全切除的非典型腦膜瘤應當輔助放療，但全切除的非典型腦膜瘤是否需要輔助治療，尚存在疑問(wèn)。常用的臨床指標，如腫瘤大小和部位等不能作為非典型腦膜瘤復發(fā)的預測指標。美國哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤中心的Brian M.Alexander等進(jìn)行一項關(guān)于非典型腦膜瘤復發(fā)因素的研究，結果發(fā)表在2015年8月的《Neuro-Oncology》雜志上。

研究共分為兩個(gè)部分。第一部分，選取43例不同級別腦膜瘤的腫瘤標本，對其石蠟切片進(jìn)行全基因組雜交檢測，評估基因拷貝數差異；每出現一個(gè)基因組異常，記1分，累加后以連續性變量記錄作為分子學(xué)基因異常指數（CAS）。第二部分，選取32例全切除的非典型腦膜瘤，患者術(shù)后均未接受放療，評價(jià)CAS評分與術(shù)后腫瘤復發(fā)的關(guān)系。

結果發(fā)現，腦膜瘤最常見(jiàn)的基因組異常是22號染色體單體（26例），其次是1p缺失（20例）、6q缺失（7例）、18q缺失（7例）和14號染色體單體（6例）。隨著(zhù)腫瘤級別的提高，其分子學(xué)基因異常指數評分也隨之增加（P<0.001）。但II級腦膜瘤評分存在較大的異質(zhì)性（圖1）。

圖1. 不同級別腦膜瘤的CAS評分。

在32例非典型腫瘤患者中，CAS評分與其他臨床因素如年齡、性別、KPS評分、腫瘤大小和部位等均無(wú)明顯的相關(guān)性，但與腫瘤復發(fā)明確相關(guān)。CAS每增加1分，腫瘤復發(fā)風(fēng)險增加50%左右。平均隨訪(fǎng)5年后，不同CAS評分的非典型腦膜瘤復發(fā)風(fēng)險如圖2所示。校正混雜因素等后顯示，CAS評分仍然與非典型腦膜瘤全切除后復發(fā)風(fēng)險顯著(zhù)相關(guān)，CAS高與CAS低的相對風(fēng)險比：HR=4.47，95%CI1.01-19.87，P=0.05。

圖2. 不同CAS評分的非典型腦膜瘤復發(fā)風(fēng)險圖。

作者認為，基因拷貝數差異與非典型腦膜瘤術(shù)后復發(fā)風(fēng)險相關(guān)，采用CAS評分可以簡(jiǎn)單地篩選出全切除的非典型腦膜瘤需要輔助放療的高危人群。但該結論仍需要大樣本的臨床研究驗證。

輔助放射治療有助于延長(cháng)非典型和間變型腦膜瘤生存期

非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤是WHOII級和III級顱內腫瘤，各占所有腦膜瘤的4.7%-7.2%和1%-2.8%。它們具有非常活躍的生物學(xué)活性，細胞增殖速度較其他低級別腦膜瘤快。目前，治療上最大的爭議在于，是否在術(shù)后立即行輔助放療，特別是對腫瘤已經(jīng)全切除的患者。塞爾維亞貝爾格萊德大學(xué)醫學(xué)院神經(jīng)外科的isevi I等進(jìn)行一項單中心研究，評估非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤術(shù)后進(jìn)行放射治療對無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）的影響，文章發(fā)表在2015年2月《World Neurosurgery》。

研究納入1995年1月至2006年12月作者所在醫學(xué)中心經(jīng)術(shù)后病理學(xué)確認的非典型腦膜瘤75例和間變型腦膜瘤13例，共88例。其中，79例（89.8%）腫瘤全切除，7例（7.9%）次全切除（切除腫瘤>70%），2例（2.4%）為部分切除（切除腫瘤<70%）。56例（63.6%）患者第一次手術(shù)后即行放射治療；其余32例術(shù)后隨訪(fǎng)觀(guān)察，包括3例腫瘤次全或部分切除者。

患者術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間4-202月，中位67.4個(gè)月。總體中位生存期68月，5年生存率54.5%。術(shù)后接受放射治療患者的中位生存期顯著(zhù)長(cháng)于未經(jīng)放療者，76月比40月；無(wú)進(jìn)展生存期，術(shù)后放療患者也顯著(zhù)長(cháng)于未放療者，51月比24月。多因素分析表明，三個(gè)因素對患者預后產(chǎn)生影響，即病理學(xué)級別、手術(shù)切除程度和輔助放療，其中輔助放療對PFS影響最大。即使在腫瘤復發(fā)的二次手術(shù)后，追加放療仍然對生存期有積極作用。58例腫瘤復發(fā)患者中，二次手術(shù)后進(jìn)行放療的病例中位總生存期顯著(zhù)長(cháng)于非放療者，45月比22月（P＝0.015）。

作者認為，術(shù)后放射治療對于延長(cháng)非典型腦膜瘤和間變型腦膜瘤患者的生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均有明確的意義。

腫瘤內壞死是非典型腦膜瘤復發(fā)和對放療抵抗的危險因素

非典型腦膜瘤是腦膜瘤分型中比較獨特的類(lèi)型，它具有向惡性生物學(xué)行為發(fā)展的趨勢，有明確的浸潤周?chē)M織的特性。因此，控制術(shù)后腫瘤的復發(fā)和進(jìn)展是后續治療的關(guān)鍵。目前，對于非典型腦膜瘤患者術(shù)后的最優(yōu)化治療方案一直存在爭議，尤其是治療方式、治療時(shí)機和影響腫瘤復發(fā)進(jìn)展的危險因素等尚不清楚。華盛頓大學(xué)醫學(xué)院神經(jīng)外科、神經(jīng)病理科及放射治療科Sun SQ等在該大學(xué)醫院收治的863例腦膜瘤患者中選取50例部分切除或次全切除的非典型腦膜瘤臨床資料。50例均經(jīng)病理學(xué)診斷和術(shù)后放射治療，包括立體定向放射治療或普通放療的病例。通過(guò)COX回歸曲線(xiàn)和生存分析進(jìn)行回顧性研究，探討放射治療方式、放射治療時(shí)機和腫瘤病理學(xué)等相關(guān)因素對于非典型腦膜瘤患者的長(cháng)期預后影響，文章發(fā)表于2015年11月《Neurosurgery》上。

50例患者中，32例（64%）在腫瘤部分切除術(shù)后接受輔助放射治療，12例（24%）部分切除后復發(fā)接受挽救性放射治療，6例（12%）在腫瘤全切后復發(fā)作挽救性放射治療。21例（42%）使用立體定向放射治療，中位劑量18Gy，其中7例腫瘤進(jìn)展；29例（58%）使用普通放療，中位劑量54Gy，其中13例(45%)腫瘤進(jìn)展。

該研究結論顯示，①放療方式上，立體定向放射治療與普通放療對腫瘤的2年局部控制率分別為91%和88%，5年局部控制率分別為和71%/69%，無(wú)顯著(zhù)差異。②放療時(shí)機上，腫瘤部分切除患者，術(shù)后輔助放療和復發(fā)后挽救性放療在腫瘤局部控制上無(wú)明顯差異（P=0.21）。③腫瘤病理學(xué)角度上，腫瘤侵犯腦實(shí)質(zhì)和腫瘤內存在壞死是易復發(fā)和進(jìn)展的獨立危險因素，顯著(zhù)影響腫瘤局部控制率和總生存率。研究者認為，腫瘤細胞生長(cháng)過(guò)快，內部出現慢性缺氧，造成HIF等信號通路激活，這是對放療產(chǎn)生抵抗力的潛在機制。腫瘤內出現自發(fā)性壞死、術(shù)前栓塞造成瘤內壞死和腫瘤內無(wú)壞死的患者，2年局部控制率分別為76%、92%和100%；5年局部控制率分別為36%，73%和100%。腫瘤內壞死的患者總體生存期也縮短。

作者指出，腫瘤病理學(xué)診斷結果提示，內部出現自發(fā)性壞死是與腫瘤復發(fā)、進(jìn)展相關(guān)的獨立風(fēng)險因素。對于這部分患者，通過(guò)聯(lián)合使用放療增敏劑等方法，可提高放療的效果。非典型腦膜瘤患者采用術(shù)后即時(shí)放療或延遲放射治療、放療方式等的決定需要經(jīng)過(guò)神經(jīng)腫瘤多學(xué)科治療團隊討論。

圖1. 術(shù)后殘留或復發(fā)的非典型腦膜瘤患者放療后局部控制率；A. 立體定向放療與普通放療的比較； B. 根據患者M(jìn)RI表現,包括腫瘤復發(fā)、腫瘤內壞死或腦實(shí)質(zhì)受侵犯進(jìn)行配對，立體定向放療與普通放療的比較；C. 輔助放療與挽救性放療的比較。三者均未表現出明顯差異。

圖2. A、B. 腫瘤內壞死對放射治療后的非典型腦膜瘤局部控制率和生存期的影響； C. 瘤內有局灶性壞死與無(wú)局灶性壞死的腫瘤放射治療后，非典型腦膜瘤的局部控制率。