近年來(lái)，甲狀腺癌已成為我國發(fā)病率快速上升的最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，根據中國2013年腫瘤登記年報，甲狀腺癌已經(jīng)占到女性發(fā)病前十惡性腫瘤的第八位。

　　隨著(zhù)生物技術(shù)的發(fā)展，已發(fā)現不少與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉歸相關(guān)的腫瘤標志物，如甲狀腺球蛋白（Tg）、降鈣素（Calcitonin）、半乳糖凝集素-3、細胞角蛋白-19、血管內皮生長(cháng)因子、人骨髓內皮細胞標記物等。4月25日，“血清腫瘤標記物如何改善甲狀腺癌癥管理”多學(xué)科診治論壇在武漢召開(kāi)，由中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)分會(huì )主任委員滕衛平教授與中國抗癌協(xié)會(huì )頭頸腫瘤外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常委吳毅教授擔任大會(huì )主席。來(lái)自南瑞士腫瘤研究所核醫學(xué)及PET-CT中心主任LucaGiovanella教授對高敏感Tg和Calcitonin在甲狀腺癌診療中的應用做了新的闡述，同時(shí)介紹了歐洲對Calcitonin在甲狀腺結節患者篩查方面的應用。來(lái)自臨床外科、內分泌科、核醫學(xué)科和檢驗科領(lǐng)域的專(zhuān)家們交流了甲狀腺癌診療的最新進(jìn)展，并深入探討甲狀腺癌血清標記物，尤其是Tg與Calcitonin在甲狀腺癌診療應用中的重要臨床價(jià)值。

　　甲狀腺球蛋白：指導分化型甲狀腺癌術(shù)后評估和監測

　　90%以上甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌（DTC），臨床治療方法通常包括手術(shù)切除、術(shù)后131I（碘131）治療和TSH（促甲狀腺激素）抑制治療等。大約30%的DTC患者會(huì )出現復發(fā)或轉移，其中2/3發(fā)生于術(shù)后的10年之內，少數病例的復發(fā)或轉移發(fā)生在術(shù)后多年以后。因此，對于甲狀腺癌患者，需要終生隨訪(fǎng)。對已清除全部甲狀腺（全切手術(shù)和131I清甲后）的DTC患者而言，體內應當不再有Tg的來(lái)源；如果在血清中檢測到Tg,往往提示DTC病灶殘留或復發(fā)。因此，Tg是一線(xiàn)指標，是DTC患者術(shù)后評估和監測的重要組成部分。

　　根據2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )DTC診治指南，建議DTC術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行隨訪(fǎng)，必查內容包括體格檢查、Tg及其抗體（TgAb）測定。若無(wú)陽(yáng)性發(fā)現，則以后每年復查一次；若有異常發(fā)現、或初始評估腫瘤分期為T(mén)3/4、M1,還須考慮進(jìn)行TSH刺激后的131I全身顯像。根據復查情況（尤其是Tg水平）選擇再次手術(shù)、持續TSH抑制或131I治療。

　　那么，如何評估是否存在Tg呢？可以檢測基礎狀態(tài)下的Tg,即服用甲狀腺激素期間測定Tg的濃度。還可以檢測TSH刺激后的Tg,測定方法有兩種：其一是停用甲狀腺激素，另一種是應用重組TSH,這兩種方法均是通過(guò)提高患者體內的TSH水平后進(jìn)行Tg的測量。TSH刺激后的Tg測定值通常要高于服用甲狀腺激素期間的基礎狀態(tài)Tg值。

　　南瑞士腫瘤研究所LucaGiovanella博士表示，Tg的測定方法必須高度敏感、結果可靠，必須通過(guò)國際參考品進(jìn)行校準，此外廠(chǎng)家還應當提供其Tg測定試劑的信息，要告訴實(shí)驗室其檢測限（LoD）是多少、定量限（LoQ）是多少、功能靈敏度（FS）是多少，以及其LoQ和FS是如何定義的。不同的Tg檢測方法，這些值是不一樣的。應當基于特定的人群，建立相應的Tg參考范圍，臨床醫生也應該仔細評估Tg的檢測手段，這樣才能更有利于甲狀腺癌患者的臨床隨訪(fǎng)。

　　當患者體內存在甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）時(shí)，TgAb可以與Tg結合，影響信號分子標記的抗體或者捕獲抗體與Tg的結合，導致Tg檢測結果偏低或者假陰性的發(fā)生。因此，在Tg測定的過(guò)程中，需排除TgAb的干擾。若使用傳統的免疫放射法（IMA），部分Tg檢測的陰性結果實(shí)為受TgAb干擾所致。因此，Tg必須通過(guò)高靈敏度的Tg免疫分析法來(lái)進(jìn)行檢測。同時(shí)，對于TgAb,每個(gè)臨床實(shí)驗室應當建立兩個(gè)參考值：一個(gè)是基于無(wú)甲狀腺疾病人群建立的參考值，用于診斷自身免疫性甲狀腺疾病；另一個(gè)是檢測方法的定量限（LoQ），用作監測DTC患者術(shù)后復發(fā)的正常上限。

　　Tg檢測方法的改變，會(huì )使得同一個(gè)患者前后測定的Tg結果不同，從而影響到動(dòng)態(tài)監測評估的準確性。血清Tg應通過(guò)經(jīng)驗證的免疫分析法進(jìn)行測量，該免疫分析法須根據國際參考品（CRM457）進(jìn)行校準。當檢測方法變化的時(shí)候，一定要對患者進(jìn)行再評估，即在新的檢測方法下重新評估，這樣才有利于得到正確的患者動(dòng)態(tài)監測結果。同樣，TgAb檢測方法的改變，也會(huì )影響到監測的動(dòng)態(tài)評估。建議使用經(jīng)國際參考品MRC65/93進(jìn)行標準化的定量免疫分析法來(lái)對血清TgAb進(jìn)行檢測。

　　此外，如果是出于術(shù)前良惡性診斷的目的，并不推薦在甲狀腺切除術(shù)前對疑似或已確診的DTC患者進(jìn)行Tg及TgAb測定，但應把術(shù)前測定作為一種“體內”回收率測試，以評估Tg作為術(shù)后腫瘤標志物的可靠性。如果術(shù)前患者的Tg及TgAb是陰性的，那么這兩個(gè)指標就不適合DTC患者術(shù)后的隨訪(fǎng)。

　　一項對DTC患者隨訪(fǎng)Tg的薈萃分析結果顯示，在DTC患者的監測中，使用功能靈敏度<0.1ng/mL的高靈敏性Tg檢測方法測定基礎狀態(tài)下的血清Tg有著(zhù)極高的陰性預測值。CláudiaC.D.Nakabashi等的研究結果也證明了這一點(diǎn)。因此，在TgAb陰性的前提下，基礎高靈敏度血清Tg檢測值低于檢測方法功能靈敏度（<0.1ng/mL）的患者可避免進(jìn)行TSH刺激后Tg檢測，當基礎Tg水平高于功能靈敏度值時(shí)，則需要考慮TSH刺激后Tg檢測。

　　ElecsysTgII已經(jīng)于2013年12月9日正式獲得中國CFDA的批準。TgII的靈敏度較Tg更進(jìn)一步提高，功能靈敏度達到0.09ng/mL.如上所述，使用功能靈敏度達到0.1ng/mL的檢測方法，基礎狀態(tài)下的Tg檢測可以部份替代TSH刺激后Tg檢測。由于我國尚無(wú)人重組促甲狀腺激素，因此TSH刺激需要患者停止服用甲狀腺素，人為造成甲減，患者較為痛苦。使用ElecsysTgII,則可以盡量減少TSH刺激后Tg檢測，極大的減輕患者負擔。

　　降鈣素：甲狀腺髓樣癌診斷與隨訪(fǎng)的敏感指標

　　降鈣素（Calcitonin）由甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）分泌，與甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺素起拮抗作用，以降低血清鈣的濃度，其分泌受到血清鈣濃度及胃泌素的調節。作為一種神經(jīng)內分泌腫瘤，甲狀腺髓樣癌（MTC）與Calcitonin有密切的聯(lián)系。LucaGiovanella博士認為，Calcitonin用于甲狀腺結節患者髓樣癌的篩查，敏感性非常好，靈敏性要比超聲和細針活檢更高。同時(shí)他建議在MTC術(shù)后隨訪(fǎng)過(guò)程中，每6個(gè)月測量一次基礎Calcitonin和癌胚抗原（CEA），以測定倍增時(shí)間。且每隔最短倍增時(shí)間的1/4或每年（以較短時(shí)間為準）隨訪(fǎng)一次基礎Calcitonin,同時(shí)檢測CEA.若Calcitonin或CEA增加20-100%,建議進(jìn)行頸部超聲；如Calcitonin>150pg/ml,則需進(jìn)行全身轉移的定位成像檢查。

　　通過(guò)檢測血清Calcitonin進(jìn)行MTC篩查時(shí)，臨床經(jīng)常會(huì )遇到C細胞增生、非MTC甲狀腺瘤和甲狀腺腫大、腎功能衰竭等問(wèn)題而干擾最終結果。要想增加臨床準確度，專(zhuān)家給了以下建議：大于100pg/ml的基礎或刺激后血清Calcitonin水平應被解讀為疑似MTC,需進(jìn)一步評估和治療。一項利用血清Calcitonin和降鈣素原（PCT）在甲狀腺結節患者中篩查MTC的研究，對1236例血清Calcitonin大于10pg/ml的結節患者進(jìn)行五肽胃泌素刺激試驗，刺激后對Calcitonin和PCT進(jìn)行測量。經(jīng)隨訪(fǎng)證實(shí)，對基礎Calcitonin增高的甲狀腺結節患者進(jìn)行PCT測量，可顯著(zhù)提高Calcitonin診斷MTC的準確度。

　　一項回顧性多中心研究測定了接受細針穿刺活檢（FNAB）患者的血清Calcitonin水平。為避免漏診MTC,所有疑似患者都須進(jìn)行FNAB穿測針沖洗液Calcitonin測量。研究證實(shí)，對大部分MTC患者而言，穿刺針沖洗液中的Calcitonin測量比細胞學(xué)檢測靈敏性更高。此外另一項對839例MTC患者的檢測同樣證實(shí)，血清Calcitonin的MTC檢出率比超聲聯(lián)合FNAB更為準確。

　　血清Calcitonin也必須通過(guò)經(jīng)驗證的免疫分析法進(jìn)行測量，該免疫分析法須根據國際參考品（WHO2ndIS89/620）進(jìn)行校準。使用不同化驗法的結果可能有顯著(zhù)差異，因此強烈建議臨床甲狀腺學(xué)科醫生和實(shí)驗室專(zhuān)家仔細評估Calcitonin測試的性能和臨床表現，并從其本地的MTC患者群中總結結果分析的經(jīng)驗。

　　ElecsysCalcitonin已經(jīng)在2014年3月28日獲得CFDA批準，現已正式在中國上市。其具有高度的靈敏性，可在體內僅有低濃度Calcitonin時(shí)仍能提供檢測結果，使患者檢測和隨訪(fǎng)更加可靠。ElecsysCalcitonin檢測試劑通用于所有的cobas平臺，具有高度的批間穩定性，更加有利于長(cháng)期監測MTC患者。

(實(shí)習編輯：梁敏姿)