肝細胞衰老與肝纖維化

該過(guò)程以肝星狀細胞(HSC)活化增殖為關(guān)鍵環(huán)節，而肝細胞、膽管上皮細胞及其他各類(lèi)細胞也可促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。研究肝內各類(lèi)細胞的衰老為抗肝纖維化和肝硬化的防治提供一個(gè)新思路。

不同類(lèi)型細胞衰老對肝纖維化的影響

肝星狀細胞衰老

促進(jìn)活化HSC的衰老對抗肝纖維化的作用受到國內外學(xué)者的廣泛關(guān)注，許多研究表明了P53對調控肝纖維化作用的重要性。

有研究發(fā)現，敲除衰老基因P53的實(shí)驗性肝纖維化小鼠，HSC會(huì )持續增殖，衰老標志物SA-β-Gal的表達減少，細胞外基質(zhì)（ECM）和α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA)的表達增加，進(jìn)一步誘導肝纖維化，這說(shuō)明HSC可通過(guò)P53途徑促進(jìn)其衰老而抑制肝纖維化。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）不僅與細胞凋亡有關(guān)，還與細胞衰老有關(guān)，PPARγ可誘導P53的表達，激活衰老機制從而減少細胞纖維蛋白原的表達。

胰島素樣生長(cháng)因子I（IGF-I）能夠誘導HSC的衰老，IGF-I可增加衰老標志物如P21、P53的表達，使ECM的沉積減少，起到抗肝纖維化的作用。

當外界各種刺激作用于肝臟引起肝損傷時(shí)，產(chǎn)生一系列細胞因子，如IL-2、IL-6、IL-22等，活化的HSC表達IL-R2及IL-22R1，IL-22與IL-R2及IL-22R1受體結合參與肝損傷的修復。發(fā)現IL-22通過(guò)P53途徑可誘導HSC的衰老，活化HSC的衰老最終可逆轉小鼠的肝纖維化。

活化的HSC超表達的IL-22與IL-R2及IL-22R1受體結合，激活信號傳導轉錄因子3（STAT3），而STAT3可活化細胞因子信號抑制物（SOCS)3，已有研究表明SOCS1中的KIR域通過(guò)與P53、ATM結合形成三元復合體活化P53，而活化的SOCS3中也具有KIR域，SOCS3形成三元復合體活化P53最終引起細胞衰老。

這些表明衰老的HSC能通過(guò)P53信號通路抑制肝纖維化發(fā)展，有望實(shí)現肝纖維化的逆轉

肝細胞衰老

肝細胞的炎癥壞死是肝纖維化的啟動(dòng)和促進(jìn)因素，肝細胞的衰老主要由依賴(lài)端粒的p53-p21-pRb信號通路和不依賴(lài)端粒功能障礙的p16-pRb信號通路介導。

人肝臟的端粒長(cháng)度會(huì )隨著(zhù)年齡增長(cháng)逐漸縮短，研究發(fā)現，在正常的肝臟中，肝細胞和膽管細胞隨年齡增長(cháng)其端粒長(cháng)度不會(huì )發(fā)生改變，而HSC的端粒長(cháng)度會(huì )隨著(zhù)年齡增加而變短。在慢性肝炎和肝硬化組織中，研究表明，端粒縮短和衰老僅限于肝細胞，肝硬化區域內其他細胞，如肝淋巴細胞和HSC未發(fā)現此現象，同時(shí)端粒縮短的肝細胞與SA-β-Gal染色陽(yáng)性細胞一一對應。而衰老的肝細胞可誘導HSC的活化，進(jìn)一步加劇肝纖維化。

肝細胞衰老后分泌多種炎癥因子，如IL-6，其可通過(guò)“衰老傳染”引起其他細胞的衰老，使肝臟內環(huán)境發(fā)生改變，進(jìn)而通過(guò)反饋調節機制，促進(jìn)其他肝細胞啟動(dòng)衰老，這表明有更多的衰老肝細胞參與肝纖維化的發(fā)展過(guò)程。

肝細胞的衰老標志物P21與肝纖維化和不良的臨床預后有關(guān)，通過(guò)檢測肝細胞P21的表達水平可評估臨床肝病患者的預后情況，還可成為一個(gè)潛在的肝病治療靶點(diǎn)。

通過(guò)抑制P16或P53蛋白的表達，衰老的肝細胞可發(fā)生逆轉，再次進(jìn)入細胞增殖期，衰老肝細胞的逆轉可減少對HSC的活化作用從而限制肝纖維化，這表明P16或P53的抑制劑可作為臨床上抗肝纖維化的重要方法。

膽管上皮細胞衰老

膽管上皮細胞是膽汁淤積性肝纖維化的始動(dòng)因素和中心環(huán)節。一方面，膽管上皮細胞可誘導HSC的活化和ECM的生成；另一方面，在炎癥刺激因子作用下，肝臟的各類(lèi)細胞分泌多種細胞因子，包括TGFβ、TNFα、血小板源生長(cháng)因子等，這些因子使膽管上皮細胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉化（EMT），EMT也可活化HSC，加劇肝纖維化的進(jìn)展。

在肝硬化的樣本中，膽管上皮細胞和肝細胞表達SA-β-GAL，而在肝纖維化區域中SA-β-GAL的表達很少，p16INK4a和p21cip1在移植肝的肝細胞、膽管中表達也升高，這說(shuō)明在膽汁淤積型肝硬化中膽管上皮細胞存在衰老現象。

在膽汁淤積性肝纖維化的肝樣本中，IL-6可使膽管上皮細胞中SA-β-GAL表達減少，而間質(zhì)細胞的標志物如α-SMA表達增加，IL-6通過(guò)JAK-STAT3-SNAIL信號通路誘導EMT發(fā)生，表明IL-6可抑制膽管上皮細胞的衰老而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。

細胞衰老可限制EMT的發(fā)生，而轉錄因子Twist1和Twist2能促進(jìn)EMT的產(chǎn)生，使上皮細胞獲得間質(zhì)細胞表型，侵襲與遷移能力增強，抑制轉錄因子Twist1和Twist2的表達可抑制EMT的發(fā)生，從而限制膽汁淤積型肝纖維化的進(jìn)展。

因此，通過(guò)促進(jìn)膽管上皮細胞的衰老抑制EMT，減少ECM的沉積，從而抑制肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

免疫細胞衰老

肝臟在各種慢性炎癥刺激的作用下，肝內各種免疫細胞如Kupffer細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷T淋巴細胞等向肝臟募集浸潤，參與衰老細胞的清除。

衰老的HSC表面配體分子ULBP2的表達增加，自然殺傷細胞（NK細胞）向衰老的HSC聚集，同時(shí)NK細胞表面NKG2DU受體的配基NKG2D受體表達上調，ULBP2與NKG2D結合，刺激NK細胞的免疫清除功能，加快衰老HSC的清除，HSC的清除可減少其通過(guò)自分泌、旁分泌的方式對自身細胞的激活，最終能夠逆轉肝纖維化的進(jìn)展。

HCV感染者的NK細胞可與活化的HSC相結合，同時(shí)HSC表面組織相容性抗原Ⅰ類(lèi)分子的表達減少，使NK細胞的抑制功能信號減少，從而誘導HSC的衰老，進(jìn)一步限制肝纖維化的發(fā)展。

此外，T淋巴細胞對HCV的清除起著(zhù)重要作用，調節CD4+T淋巴細胞的衰老為抗HCV型肝硬化提供了新見(jiàn)解。

肝纖維化發(fā)生時(shí)HSC活化，肝細胞大量凋亡，膽管上皮細胞異常增生，而HSC的衰老可抑制其活性，膽管上皮細胞的衰老可抑制EMT的發(fā)生，肝細胞的衰老可促進(jìn)肝細胞再生和活化HSC，這些作用顯示了細胞衰老在臨床上抗肝纖維化的潛在應用前景。然而，促進(jìn)肝內各類(lèi)細胞的衰老有誘發(fā)相關(guān)臟器衰竭和癌變的可能。總之，隨著(zhù)細胞衰老與肝纖維化關(guān)系的不斷探索和研究，有效控制肝纖維化從而防止肝硬化和肝癌的發(fā)生將成為可能。