枸櫞酸鹽作為預防泌尿系結石復發(fā)的治療藥物，已經(jīng)在臨床應用多年并已取得較好的效果。目前，用于預防結石形成的枸櫞酸鹽主要有兩種:在北美廣泛使用的枸櫞酸鉀，另一種就是在歐洲被普遍接受的枸櫞酸鉀鈉、枸櫞酸氫鉀鈉。它們在臨床應用已有幾十年歷史。枸櫞酸氫鉀鈉作為一種新的枸櫞酸鹽，2004年在我國上市。現簡(jiǎn)述該藥的生理意義、作用機制和應用原則。

一、認識枸櫞酸鹽

枸櫞酸及其鹽在泌尿系結石的形成和預防中起著(zhù)十分重要的作用。早在1931年，Osterv首先提出尿液中枸櫞酸濃度的降低可促進(jìn)含鈣結石的形成。1934年，BoothbyandAdams發(fā)現兩例結石患者的尿液枸櫞酸鹽排泄減少。但這些在此后的近50年內沒(méi)有引起足夠的重視，研究者認為低枸櫞酸鹽尿僅出現在尿路感染的患者，把低枸櫞酸尿歸結為細菌感染的結果。1983年Rudman等重新發(fā)現腎結石患者尿液的枸櫞酸鹽排泄減少。1985年7月，美國食品藥物管理局批準枸櫞酸鉀作為單味藥治療低枸櫞酸尿性草酸鈣結石、尿酸結石及輕中度高尿酸尿性草酸鈣結石。作為臨床藥物，枸櫞酸及其鹽具有無(wú)毒、價(jià)廉、副作用小、可長(cháng)期服用等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應用且無(wú)論是草酸鈣結石、尿酸結石還是朧氨酸結石，都可選用枸櫞酸鹽藥物進(jìn)行治療。Cody等(1994)研究表明，枸櫞酸根可與各型草酸鈣晶體發(fā)生吸附，與晶體中的鈣更好的配位抑制晶體的生長(cháng)。同時(shí)，在膜模擬體系中發(fā)現隨著(zhù)枸櫞酸濃度的增大，不但一水草酸鈣晶體的密度減小，而且它的尺寸也變小了。新近，關(guān)于腎草酸鈣結石發(fā)病機制中重視草酸、草酸鹽晶體與腎上皮細胞相互作用致結石形成。

Thamilselvan等對體外細胞試驗研究表明草酸、草酸鈣晶體可誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應而損傷上皮細胞，進(jìn)而致結石形成明。這種新觀(guān)點(diǎn)豐富了草酸鈣結石的發(fā)病學(xué)說(shuō)，同時(shí)也提示枸櫞酸可能通過(guò)減少尿鈣，進(jìn)而減少草酸鈣的產(chǎn)生，減輕草酸鈣對上皮細胞的毒性作用，抑制結石形成。

從生物化學(xué)角度來(lái)看，枸櫞酸是一種三羧酸，為弱酸，又稱(chēng)為檸檬酸。枸櫞酸可從胃腸道中吸收，也可以通過(guò)乙酰輔酶A與草酰乙酸縮合在體內形成。從腎小球濾過(guò)的枸櫞酸在近端腎小管重吸收，只有約10％—35％從尿液排出。尿液中的枸櫞酸已被認識可以抑制尿液中的鈣鹽結晶。枸櫞酸的排泄是經(jīng)過(guò)濾過(guò)、重吸收、管周轉運、腎小管上皮細胞合成的過(guò)程。正常人每天尿枸櫞酸的平均排泄量是640mg。低枸櫞酸尿是指尿中的枸櫞酸含量較低,是尿結石形成的重要危險因素。低枸櫞酸尿常見(jiàn)于腎結石，代謝性酸中毒，慢性腹瀉綜合征的患者。在尿液中，枸櫞酸可與Ca2+離子形成含有1個(gè)五元環(huán)和1個(gè)六元環(huán)的螯合物。尿內枸櫞酸主要由未被腎小管重吸收的枸櫞酸組成，而由腎小管分泌的很少，它可經(jīng)腎小球自由濾過(guò)，主要是在近端腎小管被重吸收。

二、低枸櫞酸尿

既然人們已認識到結石的形成與尿中的枸櫞酸偏低有關(guān)，但何種情況下為低枸櫞酸尿？美國達拉斯研究組曾將枸櫞酸尿的正常低值定義為：無(wú)論年齡、男女，枸櫞酸排泄量為220mg/d，而1983年MenonandMahle將低枸櫞酸尿定義為：男性每天枸櫞酸排泄量少于0.6mmol(115mg)，女性每天少于1.03mmol(200mg)。目前所公認的是把尿枸櫞酸排泄量小于1.66mmol/(320mg/24h)時(shí)稱(chēng)為低枸櫞酸尿。重度的低枸櫞酸尿是指每天枸櫞酸的排泄少于100mg，輕度至中度低枸櫞酸尿是指每天枸櫞酸的排泄在100-320mg。但是這些定義都有其局限性，其局限性來(lái)自于其參考值所適用的統計學(xué)及人口學(xué)資料，這些定義值不能很好地反應尿結石成石所需的枸櫞酸濃度。女性尿液枸櫞酸鹽通常比男性高，絕經(jīng)前比絕經(jīng)后要高。因為如此，在不同的實(shí)驗室枸櫞酸的正常范圍有所不同。除了具有單純二水草酸鈣結石的男性，低枸櫞酸尿在結石形成中的女性要比男性更常見(jiàn)。

雖然每天枸櫞酸的排泄少于320毫克被定義為低枸櫞酸尿，但是大多數健康人每天尿枸櫞酸的排泄超過(guò)600mg。一些研究認為目前有關(guān)低枸櫞酸尿的定義中忽略了尿中枸櫞酸濃度，而側重于24小時(shí)尿枸櫞酸的排泄量。他們認為尿結石成石的合適枸櫞酸濃度水平，應超過(guò)健康人尿枸櫞酸濃度參考值范圍的下限,更接近于統計學(xué)中參數組中的均值或接近于中位數的值。尿石形成的適合尿枸櫞酸濃度水平可能會(huì )從每天500至800mg不等，并且有研究者將每日枸櫞酸排泄的臨界值定為男性450mg/24h，女性550mg/24h。

在體液循環(huán)中，枸櫞酸鹽的濃度大約0.14mmol，以三價(jià)陰離子單體存在。腎臟濾過(guò)的75%枸櫞酸鹽大多在近端小管重吸收，其余被排泄。腎皮質(zhì)中枸櫞酸鹽濃度一般超過(guò)外周血。由近端小管重吸收的枸櫞酸鹽進(jìn)入胞內線(xiàn)粒體，然后經(jīng)三羧酸循環(huán)氧化成二氧化碳和水。代謝性酸中毒加速枸櫞酸鹽在皮質(zhì)線(xiàn)粒體的流入，抑制流出。線(xiàn)粒體介導的枸櫞酸鹽代謝受激后，胞質(zhì)中檸檬酸鹽下降，這樣增加了經(jīng)刷狀緣膜鈉－枸櫞酸鹽協(xié)同轉運蛋白轉運的檸檬酸鹽吸收。因此代謝性酸中毒通過(guò)增加枸櫞酸鹽的重吸收和線(xiàn)粒體氧化來(lái)減少枸櫞酸鹽的排泄。代謝性堿中毒減少線(xiàn)粒體枸櫞酸鹽的攝入，增加尿液枸櫞酸鹽的分泌。一些誘發(fā)胞內酸中毒的因素，諸如低血鉀,含酸高的高蛋白飲食，運動(dòng),均減少枸櫞酸鹽的排泄。而一些諸如蘋(píng)果酸鹽，延胡索酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽等有機酸通過(guò)增加堿負荷，增加腎內枸櫞酸鹽底物的合成來(lái)增加尿液枸櫞酸鹽的分泌。懷孕期間，尿液枸櫞酸鹽排泄增加可能是與雌激素或孕酮的活動(dòng)有關(guān)。據報道PTH，腎鈣素，維生素D能夠增加枸櫞酸鹽的排泄，而雄激素則減低排泄。

三、枸櫞酸鹽抑制成石的機制

枸櫞酸鹽是尿液中一種重要的鈣結合物，可以降低離子鈣的濃度，抑制草酸鈣晶體自發(fā)和異相成核形成。如果單從每一摩爾量的角度考慮，枸櫞酸鹽抑制能力遠不如其他物質(zhì)，但其在尿液中的生理濃度又遠高于其他物質(zhì)，因而是一種強力抑制物。枸櫞酸鹽廣泛分布在體內，也是一種重要的能源。吸收的枸櫞酸鹽被氧化使其帶有堿基，堿基可以提高小管細胞內的pH值和HCO3-濃度，以及通過(guò)減少枸櫞酸鹽向線(xiàn)粒體轉運來(lái)抑制小管枸櫞酸鹽的重吸收。給正常受試者口服既定劑量的碳酸氫鉀或枸櫞酸鉀，尿液PH值與枸櫞酸鹽同等程度升高。Sakhaee發(fā)現尿液檸檬酸鹽的分泌和堿的吸收存在正相關(guān)，并且正常受試者與結石患者之間無(wú)差異。

枸櫞酸在尿結石形成的機制中扮演著(zhù)重要的角色。枸櫞酸鉀能夠恢復尿中枸櫞酸鹽的正常水平，降低尿液的飽和度，抑制鈣鹽結晶。由于低枸櫞酸尿癥見(jiàn)于許多不同的情況，每一種情況的處理不同。

首先，在尿液中，枸櫞酸可與Ca2+離子形成含有1個(gè)五元環(huán)和1個(gè)六元環(huán)的螯合物，使鈣離子的活性下降，從而降低磷酸鈣和草酸鈣在尿中的過(guò)飽和。目前并不完全清楚枸櫞酸與鈣的絡(luò )合機制，但研究已證明其涉及鈣-檸檬酸-磷酸鹽復合物的形成。復合物的形成過(guò)程依賴(lài)于尿pH值，pH值的增加似乎要比尿枸櫞酸本身的增加更重要。枸櫞酸對尿中結晶的形成和鈣鹽的沉淀有著(zhù)直接的抑制作用。正常人和尿石癥患者的尿中大分子不僅在濃度上存在差異，而且在結構和性質(zhì)上存在差異。

其次,大分子物質(zhì)中有成石促進(jìn)因子如骨橋蛋白，或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白，結石患者尿中成石抑制因子的抑制活性(而非濃度)比正常人低。枸櫞酸可以增加尿中抑制草酸鈣聚集的Tamm-Horsfall蛋白，同時(shí)抑制尿骨橋蛋白的表達，骨橋蛋白是尿結石基質(zhì)蛋白的重要組成。此外尿枸櫞酸的排泄可以提高尿pH值，以及上述的鈣-檸檬酸-磷酸復合物的形成，低尿pH值是尿酸結晶和尿酸結石形成的重要因素。尿pH值的提高可以預防尿酸結石的形成。

第三、酸堿狀態(tài)對枸櫞酸的排泄影響很大。枸櫞酸鹽自身的抑制活性也隨尿pH升高而增大，如在pH為7．4時(shí)，枸櫞酸鹽的抑制活性是pH為6．0時(shí)的2倍。堿中毒可以增加枸櫞酸的排泄，酸中毒則降低其排泄。酸性狀態(tài)可以增加線(xiàn)粒體內三羧酸循環(huán)對檸檬酸的利用。其結果是細胞內較低的檸檬酸促進(jìn)胞外檸檬酸的重吸收，從而減少枸櫞酸排泄。枸櫞酸的排泄障礙可因酸中毒，低血鉀(導致細胞內酸中毒)，高動(dòng)物蛋白飲食，尿路感染（UTI）所引起。

第四，遠端腎小管性酸中毒的患者應用枸櫞酸鉀療法可糾正代謝性酸中毒和低血鉀。此外它能恢復尿枸櫞酸鹽的正常水平，在嚴重酸中毒的患者中可能需要大劑量的枸櫞酸酸鉀(120mEq/d)。在糾正酸中毒的同時(shí)使尿鈣降至正常。腎小管酸中毒的患者尿pH偏高，治療后尿pH較治療前升高較少。枸櫞酸鉀可降低尿中草酸鈣的飽和度(降低尿鈣水平及形成枸櫞酸鈣復合物鰲合物)。尿中磷酸鈣飽和度不增加，因磷酸鹽分解增加相對較小，足以被鈣離子濃度下降所抵消。此外枸櫞酸鹽直接作用增強了抑制草酸鈣及磷酸鈣結晶的活性。

第五、對于慢性腹瀉狀態(tài)治療的一部分包括應用枸櫞酸鹽糾正酸中毒(這些患者伴隨慢性腹瀉導致碳酸氫根慢性丟失)。枸櫞酸鉀的劑量取決于低枸櫞酸尿的嚴重程度。劑量范圍60-120mEq/d，分三次或四次口服。

由于噻嗪類(lèi)藥物引起低鉀血癥導致細胞內酸中毒，可導致低枸櫞酸尿癥。高尿鈣的患者應用噻嗪類(lèi)藥物治療時(shí)，需要以枸櫞酸鉀的形式補鉀。因應用噻嗪類(lèi)藥物引起低鉀血癥的患者應行補鉀治療，枸櫞酸鉀與氯化鉀同樣有效。此外，在應用噻嗪類(lèi)藥物治療期間，枸櫞酸鉀不但防止尿中枸櫞酸鹽濃度下降，還可增加其分泌。

第六、特發(fā)性低枸櫞酸尿性草酸鈣腎結石包括單純的低枸櫞酸尿癥和同時(shí)合并其他異常(如高鈣尿癥或高尿酸尿癥)。結石的主要成分為草酸鈣。枸櫞酸鉀可增加尿中枸櫞酸鹽濃度，使尿中草酸鈣的飽和度下降。但枸櫞酸鈉治療的結果導致鈉負荷增加，枸櫞酸鈉不能降低尿鈣分泌。枸櫞酸鉀或鈉堿（枸櫞酸鈉或者碳酸氫鈉）能糾正酸化的尿液，使尿PH上升，此時(shí)部分結石甚至能部分溶解。枸櫞酸鉀還能降低尿鈣排泄，從而降低鈣結石形成的風(fēng)險，因為低尿PH也是鈣結石形成的風(fēng)險因子之一。

第七、盡管目前，仍無(wú)前瞻性的隨機的臨床試驗來(lái)評估堿化尿液的藥物在預防或溶解尿酸結石的作用，但是有兩例評估評估堿化尿液治療在預防尿酸結石復發(fā)方面作用的研究，分別是有Pak和Rodman主持的。Pak和其同事給予18位患者（6位尿酸結石患者和12位由尿酸和鈣鹽組成的混合結石患者）30-80mg/d的枸櫞酸鉀，平均用藥時(shí)間為2.78年；發(fā)現尿平均PH從5.3上升到6.19，且尿中不溶尿酸的水平明顯下降，平均結石形成率從1.2個(gè)/人/年降至0.1個(gè)/人/年，緩解率達94%。Rodman對17位尿酸結石患者或是因結石而反復腎絞痛者進(jìn)行了研究，其隔天給予患者鉀堿（枸櫞酸鉀或碳酸氫鉀），平均治療時(shí)間為2.5年。患者通過(guò)短范圍的PH試紙監測尿PH，發(fā)現平均尿PH為6.8，且試驗過(guò)程中無(wú)結石復發(fā)。

對有痛風(fēng)體質(zhì)患者治療的目標是增加尿pH至高于5.5，最好在6.5—7.0之間。在過(guò)去，應用碳酸氫鈉或聯(lián)合鈉、鉀的堿性制劑可堿化尿液。鈉的堿性制劑通過(guò)提高尿pH可增加尿酸溶解，抑制尿酸結石形成，這些藥物可能會(huì )有促進(jìn)含鈣結石(磷酸鈣或草酸鈣)形成的副作用。因枸櫞酸鉀不但是好的堿性介質(zhì)，又可避免含鈣結石形成，因而有其優(yōu)勢。枸櫞酸鉀需要足夠劑量(30-60mEq/d，分兩次或三次口服)以維持尿液pH高于6.5。應避免尿液堿性大于7.0,pH越高，形成磷酸鈣結石的風(fēng)險就越大。若尿酸排泄增加或高尿酸血癥，應增加別嘌呤醇(300mg/d)。堿化尿液治療的目標是使尿PH在6.0和7.0之間；因為尿PH＞6.1時(shí)，不溶解的尿酸結石大量減少；當尿PH低于7.0時(shí)，可減少磷酸鈣結石的發(fā)生。一般推薦堿的起始劑量為20-40mEq/d，分2-3次服用。而乙酰唑胺—一種碳酸酐酶抑制劑，其療效較枸櫞酸鉀和枸櫞酸鈉強，雖能提高尿PH，但同時(shí)其誘導代謝酸中毒，使尿枸櫞酸下降。枸櫞酸鉀和鈉堿一般能較好耐受，其首要副作用為腸道反應包括惡心、胃脹和/或腹瀉。餐后服藥可能減輕癥狀。枸櫞酸鉀很少會(huì )至高鉀血癥，但在腎功能不全時(shí)易發(fā)生；因此，腎功能不全是枸櫞酸鉀的禁忌癥。

第八、與代謝性疾病相關(guān)的結石。研究提示肥胖結石患者尿酸結石發(fā)病率的增加，可能是因為比正常體重的患者產(chǎn)生更多的酸性尿。聯(lián)合兩個(gè)美國最大的結石中心的數據發(fā)現尿液pH與體重有直接的關(guān)系。當體重增加時(shí)，尿液的pH降低。這一發(fā)現顯示與飲食無(wú)關(guān)，但可能是肥胖患者患2型糖尿病增加的結果。糖尿病損害了氨的分泌，這些患者表現為尿酸結石形成的增加。如果肥胖是結石的一個(gè)危險，那么減體重飲食對結石的形成有什么影響?

現在的飲食時(shí)尚包括低碳水化合物、高蛋白和高脂肪飲食。試驗證據提示這種飲食更易增加患者患結石的危險。在一個(gè)Atkins飲食的研究中，10個(gè)健康的受試者在臨床營(yíng)養師的監護下參加低碳水化合物、高蛋白和高脂肪飲食6星期。6星期后，尿液的pH從6.09降到5.67，酸的分泌每天增加51mEq，尿液構橡酸鹽的水平從763mg/d降至449mg/d。另外，尿液中未離解的尿酸的飽和度增加超過(guò)2倍;尿鈣的水平從160mg/d增加到248mg/d，導致建立的鈣平衡降低90mg/d。因此，食用低碳水化合物的飲食，顯著(zhù)的增加了腎的酸負荷，增加了結石形成的危險，和可能增加骨丟失的危險。到目前，沒(méi)有一個(gè)長(cháng)期的臨床效果研究顯示飲食與結石形成的關(guān)系。證據顯示堿療法可顯著(zhù)降低酸中毒和低碳水化合物、高蛋白飲食患者結石形成的可能。肥胖是結石形成的獨立的危險因素，尤其是女性。肥胖患者有高的尿酸結石傾向。高蛋白、低碳水化合物飲食可增加結石形成的危險。

第九、正常人尿中幾乎不含有胱氨酸，但尿中的胱氨酸的含量超過(guò)每日250mg時(shí)才會(huì )出現結晶，換句話(huà)說(shuō)，胱氨酸的含量小于此值時(shí)，不必治療。如果胱氨酸的含量低于500mg/日時(shí)，系輕中度胱氨酸尿，可單用堿化療法，將尿液pH值調整到7.5。尿PH是調節胱氨酸溶解度的重要因素之一。但只有通過(guò)大量且頻繁的使用堿來(lái)堿化尿液來(lái)將尿液PH升至7-7.5時(shí)，胱氨酸溶解度才會(huì )明顯增加。另外，藥物的療效也是因人而異，因此確定患者的個(gè)體使用劑量比較困難。如果可能，應直接測定尿胱氨酸的飽和度而不是反復單一的測定尿PH和胱氨酸溶解度。中度尿胱氨酸排泄量增加，即尿胱氨酸排泄量250～500mg/d，應通過(guò)堿化尿液來(lái)控制。胱氨酸在尿中的溶解度具有pH值依賴(lài)性。然而，除非尿液pH值在7.5以上，否則胱氨酸的溶解性并不會(huì )明顯增加。但若尿pH值高于7.2，理論上會(huì )誘發(fā)磷酸鈣的沉淀，因此，尿液堿化療法的治療窗很窄。枸櫞酸氫鉀鈉是一種常用的尿液堿化劑，服用劑量是將尿液pH值調整到7.0附近為宜。鈉鹽和鉀鹽已被廣泛用于增加尿PH。鈉鹽因高鈉飲食增加尿胱氨酸的排泄量，因此其療效較枸櫞酸鉀差，除非患者由于泌鉀障礙而患有高鉀血癥。Fjellstedt等發(fā)現枸櫞酸鉀和碳酸氫鈉堿化尿液的能力相當。盡管堿鹽可能有幫助，重要的是不要忘記胱氨酸的pKa為8.3，這可能帶來(lái)兩個(gè)問(wèn)題。首先很難達到這樣高的尿pH，過(guò)度堿化尿液是不現實(shí)的目標。第二，提高尿液達到這樣高的pH水平，將增加磷酸鈣結石的風(fēng)險。

總之，枸櫞酸鹽通過(guò)數條途徑抑制結石形成：①與鈣形成復合物（鰲合作用），減少尿中鈣鹽的飽和度；②直接抑制草酸鈣和磷酸鈣的結晶、生長(cháng)和聚集。體外結晶試驗發(fā)現枸櫞酸能抑制結石形成的三個(gè)過(guò)程：成核、生長(cháng)和聚集；這進(jìn)一步支持表明低枸櫞酸尿是草酸鈣結石形成的重要風(fēng)險因子。③增加尿液中抑制成石的尿中大分子的濃度④改變尿液Ph值，具有很好的堿化尿液作用⑤抗衡陽(yáng)離子對枸櫞酸鹽抑制能力的影響。此外，急性或慢性腎功能衰竭患者；絕對禁用氯化鈉時(shí)；嚴重酸堿平衡失調(堿代謝)或慢性泌尿道尿素分解菌感染。需慎用或禁用枸櫞酸鹽。