2016年11月18日，國家食品藥品監管總局（CFDA）在其官網(wǎng)上發(fā)布了對苯乙雙胍停止生產(chǎn)銷(xiāo)售的通知，通知里提到苯乙雙胍可導致乳酸酸中毒，發(fā)生率較高，臨床價(jià)值有限，在我國使用風(fēng)險高于其療效，決定停止苯乙雙胍原料藥及其制劑在我國的生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用，并撤銷(xiāo)藥品批準證明文件。

　　已上市銷(xiāo)售的苯乙雙胍原料藥及其制劑由生產(chǎn)企業(yè)負責召回，召回工作應于2016年12月31日前完成，召回產(chǎn)品在企業(yè)所在地食品藥品監督管理部門(mén)監督下銷(xiāo)毀[1]。

　　苯乙雙胍屬于雙胍類(lèi)藥物，同樣地，作為雙胍類(lèi)中的一員，「神藥」二甲雙胍在使用過(guò)程中會(huì )有什么不良反應呢？

　　「神藥」二甲雙胍

　　二甲雙胍是抗高血糖的「明星」產(chǎn)品，具有改善胰島素敏感性，減少肝葡萄糖的生成，抑制葡萄糖在腸道的吸收，輕度改善外周組織對葡萄糖的利用等多種作用；可降低空腹和餐后血糖，減輕胰島素抵抗，改善血脂譜及適度減輕體重，但對胰島素分泌并無(wú)刺激作用，被公認為胰島素增敏劑之一，是當今國內外各糖尿病用藥指南的首選降糖藥物，臨床應用廣泛[2]。

　　二甲雙胍的不同之處

　　那二甲雙胍會(huì )不會(huì )導致乳酸酸中毒呢？答案是「會(huì )」，但極其罕見(jiàn)。

　　國外COSMIC研究[3]和Co-chrane薈萃研究[4]已證實(shí)，二甲雙胍的安全性與其他常用糖尿病治療藥物沒(méi)有差異，尤其是治療中沒(méi)有出現乳酸酸中毒。二甲雙胍和苯乙雙胍分子結構的差別導致兩者理化特性差異，可能是兩者引起乳酸酸中毒發(fā)生率不同的原因。

　　苯乙雙胍為親脂性，與細胞膜內部結合，親和力高，而二甲雙胍為親水性，與細胞膜表面結合，親和力低，能快速被清除，對氧化磷酸化無(wú)影響，對血漿乳酸的影響極小。此外，二甲雙胍能增加乳酸的氧化，使乳酸轉變成二氧化碳離開(kāi)體內，因此不會(huì )造成嚴重的乳酸酸中毒，而使用苯乙雙胍后乳酸的氧化并不增加，這可能是其導致乳酸酸中毒發(fā)生率比二甲雙胍高的另一原因[5]。

　　二甲雙胍的不良反應

　　但是，隨著(zhù)二甲雙胍使用量的激增，其不良反應也逐漸顯現。主要體現在以下幾個(gè)方面：

　　1.消化道不良反應

　　二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應是消化道反應，如厭食、惡心、腹痛、腹瀉等，可能與二甲雙胍在胃內快速溶解后高濃度附著(zhù)于消化道黏膜產(chǎn)生刺激作用有關(guān)。這些不良反應通常較輕，通過(guò)調整劑量和用藥時(shí)間可有效避免。

　　二甲雙胍制劑有普通片劑、腸溶片劑、膠囊劑、緩釋片劑以及胃膨脹滯留緩釋片等劑型。普通片劑與食物一起服用吸收程度降低，血藥濃度下降，達峰時(shí)間延遲；緩釋片劑、膠囊劑同食物一起服用時(shí)吸收量增加50%，對血糖濃度及達峰時(shí)間無(wú)影響；胃膨脹滯留緩釋片可延長(cháng)藥物的持續作用時(shí)間，減少服用次數和胃腸道刺激，增加患者的用藥依從性[6]。

　　2.乳酸酸中毒

　　目前尚無(wú)確切的證據證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)。在掌握好禁忌證的前提下，長(cháng)期應用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險[7]。乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴重的不良反應，雖然發(fā)生率為0.003%，但死亡率高達50%[8]。

　　二甲雙胍的降糖機制是抑制線(xiàn)粒體內乳酸向葡萄糖的轉化，故在應用中可致體內乳酸水平升高。另外，二甲雙胍主要經(jīng)小腸吸收，原形經(jīng)腎排泄。因此服用過(guò)大劑量或在患者存在肝腎功能不全情況下，可引起乳酸大量蓄積中毒。

　　3.腎功能損傷

　　二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒(méi)有損害[9].但是腎功能受損的患者使用二甲雙胍可能導致藥物在體內蓄積，增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險[10]。

　　4.肝功能損傷

　　二甲雙胍引起肝損害比較罕見(jiàn)，有報道二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能損害[11]。二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，幾乎不與血漿蛋白結合，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，在體內也不降解，直接作用于肝臟和肌肉，減少肝臟糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可見(jiàn)，二甲雙胍無(wú)肝毒性，肝功能無(wú)損傷的患者在常規用藥范圍內服用，不會(huì )對肝功能造成損害。

　　5.血液系統損害

　　長(cháng)期應用二甲雙胍可減少維生素B12的吸收[12]，造成維生素B12的缺乏，隨之會(huì )引起巨幼紅細胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。二甲雙胍引起維生素B12吸收不良的機制尚有爭議，有觀(guān)點(diǎn)認為二甲雙胍改變了回腸黏膜鈣的代謝，而回腸維生素B12的吸收是鈣依賴(lài)性的，因此導致維生素B12吸收不良，從而伴發(fā)巨幼紅細胞貧血。

　　一旦發(fā)生巨幼紅細胞貧血，應立即停服二甲雙胍，予以維生素B12注射液進(jìn)行治療，改善貧血的癥狀。長(cháng)期服用二甲雙胍的患者應定期做相關(guān)血液檢查，并且可以口服鈣劑，避免此類(lèi)不良反應的發(fā)生。

　　6.皮膚損害

　　極個(gè)別患者可能出現如皮疹[13]、脫發(fā)[14]、全身剝脫性皮炎、臍內皮膚潰爛等皮膚過(guò)敏反應。出現皮疹、脫發(fā)等較輕的皮膚反應時(shí)，給予停藥處理，癥狀便可消失。若出現上述較嚴重的皮膚反應時(shí)，應立即停藥，清理創(chuàng )面的同時(shí)采用地塞米松等有效抑制免疫，并予抗炎、抗過(guò)敏。同時(shí)采用小劑量胰島素靜脈滴注，有效控制血糖水平，利于創(chuàng )面愈合。

　　綜上，雖然二甲雙胍在應用過(guò)程中存在一些副反應，但多數可通過(guò)相關(guān)干預措施進(jìn)行改善。二甲雙胍已經(jīng)過(guò)近60多年的臨床驗證，其安全性不容置疑，也是歐美國家及我國最新2型糖尿病防治指南推薦的一線(xiàn)用藥。