神經(jīng)營(yíng)養因子(neurotrophin,NT)是一類(lèi)由神經(jīng)所支配的組織(如肌肉)和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的且為神經(jīng)元生長(cháng)與存活所必需的蛋白質(zhì)分子。神經(jīng)營(yíng)養因子通常在神經(jīng)末梢以受體介導式入胞的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢，再經(jīng)逆向軸漿運輸抵達胞體，促進(jìn)胞體合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮其支持神經(jīng)元生長(cháng)、發(fā)育和功能完整性的作用。其成員包括神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF），腦源性生長(cháng)因子(BDNF)，神經(jīng)營(yíng)養因子3(NT-3)等，這些蛋白質(zhì)是治療神經(jīng)損傷等疾病的潛在藥物標靶。

孤獨癥(autism)，又稱(chēng)自閉癥或孤獨性障礙(autisticdisorder)等，是廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)的代表性疾病。孤獨癥的患病率報道不一，一般認為約為兒童人口的2～5/萬(wàn)人，男女比例約為3:1～4:1，女孩癥狀一般較男孩嚴重。雖然孤獨癥的病因還不完全清楚，但目前的研究表明，某些危險因素可能同孤獨癥的發(fā)病相關(guān)。引起孤獨癥的危險因素可以歸納為：遺傳、感染與免疫和孕期理化因子刺激。較常見(jiàn)的表現出孤獨癥癥狀的染色體病有4種：脆性X染色體綜合征（FXS）、結節性硬化癥、15q雙倍體和苯丙酮尿癥。孤獨癥與神經(jīng)營(yíng)養因子的關(guān)系是目前神經(jīng)科學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。早先來(lái)自美國加利福尼亞大學(xué)的ChristineM.Gall教授首先報道了應用BDNF可以挽救脆性X綜合征模型小鼠LTP的損害，提示神經(jīng)營(yíng)養因子可以作為FXS的潛在治療靶點(diǎn)。

最近來(lái)自空軍軍醫大學(xué)（原第四軍醫大學(xué)）的研究人員提出了過(guò)多的神經(jīng)營(yíng)養因子——顆粒體蛋白前體（PGRN）是FXS模型小鼠樹(shù)突棘發(fā)育異常的關(guān)鍵原因。該研究在招明高教授的指導下完成，并在線(xiàn)發(fā)表在《Brain》雜志上。

應用脆性X綜合征相關(guān)基因敲除（FMR1KO）小鼠作為模型，通過(guò)高通量測序發(fā)現編碼PGRN的基因GRN存在高表達，并進(jìn)一步通過(guò)蛋白免疫印記的方法驗證。PGRN在出生1~2周的小鼠腦內表達量最高，成年以后逐漸降低。通過(guò)在體外培養的FMR1KO與WT神經(jīng)元中加入外源性的PGRN重組蛋白，發(fā)現在適量的濃度下PGRN可以增加神經(jīng)元樹(shù)突棘的密度和成熟樹(shù)突棘的比例，但超過(guò)一定限度后神經(jīng)元的樹(shù)突棘密度增加但是成熟樹(shù)突棘的比例顯著(zhù)下降。MED64平面微電極陣列記錄WT小鼠的離體腦片電生理發(fā)現PGRN可以顯著(zhù)增強興奮性突觸后電位（fEPSPs），促進(jìn)突觸傳遞。但是經(jīng)過(guò)PGRN處理的腦片TBS誘導的LTP顯著(zhù)受損。這提示PGRN對LTP的誘導存在飽和性的抑制的作用。通過(guò)病毒介導的PGRNknockdown可以糾正FMR1KO小鼠的恐懼記憶損害。

進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究發(fā)現PGRN可以促進(jìn)離子型谷氨酸受體GluA1的磷酸化。免疫共沉淀結果顯示PGRN并通過(guò)與TNFα受體Ⅱ（TNFR2）結合而非TNFR1，激活下游的NFκB亞基RELB/p52啟動(dòng)下游的基因轉錄參與了FMR1KO樹(shù)突棘發(fā)育的異常。

“凡事物極必反，關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養因子在大腦發(fā)育過(guò)程中的作用是動(dòng)態(tài)的，如何做到時(shí)空特異性的調控腦內營(yíng)養因子的分泌還有很多工作要做。”本文的第一作者，博士研究生張鹍說(shuō)道。“PGRN在腦內通常作為一種抑制神經(jīng)炎癥的營(yíng)養因子存在，但是我們的研究表明發(fā)育階段過(guò)多的營(yíng)養因子會(huì )導致神經(jīng)元樹(shù)突棘的修剪（pruning）發(fā)生障礙，參與了FXS的發(fā)病。FXS患者腦內樹(shù)突棘密度增大，而阿爾茨海默癥患者樹(shù)突棘密度減少，這也提示神經(jīng)營(yíng)養因子在神經(jīng)發(fā)育性疾病和神經(jīng)退行性疾病這兩個(gè)方面可能存在截然相反的作用。”西安交通大學(xué)前沿技術(shù)學(xué)院神經(jīng)和疾病研究中心與空軍軍醫大學(xué)解剖與組織胚胎學(xué)教研室、梁銶琚腦研究中心是本研究的合作單位。該研究受到了國家杰出青年基金的資助。