精神分裂癥是一種大腦發(fā)育在遺傳及環(huán)境因素的共同作用下中斷所引起的復雜疾病，行為及認知癥狀的異質(zhì)性較高。多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙主導著(zhù)精神癥狀的發(fā)生，但其他腦區及環(huán)路也參與了發(fā)病。神經(jīng)元連接異常的基礎可能是突觸功能紊亂，但具體性質(zhì)、位置及發(fā)生時(shí)間仍不確切。

　　目前，精神分裂癥的治療主要是抗精神病藥物結合心理治療。基因組學(xué)、流行病學(xué)及神經(jīng)科學(xué)上的進(jìn)步，無(wú)疑為精神分裂癥的診療帶了新的機遇與挑戰。

　　針對精神分裂癥這一歷久彌新的話(huà)題，英國Cardiff大學(xué)的OwenMJ等對2010年-2015年發(fā)表的相關(guān)綜述及meta分析進(jìn)行了回顧，并結合臨床實(shí)踐做出闡述，作為對2009年綜述的更新，發(fā)表于今年年初的《柳葉刀》。要點(diǎn)如下：

　　一、臨床表現

　　精神分裂癥的核心特征包括：陽(yáng)性癥狀（妄想與幻覺(jué)，與現實(shí)脫軌），陰性癥狀（尤其是意志減退、情緒表達減少、社交退縮），認知受損。陽(yáng)性癥狀可通過(guò)治療緩解與復發(fā)，而陰性癥狀與認知癥狀更傾向于遷延為慢性，并造成社會(huì )功能受損。

　　精神分裂癥通常發(fā)病于青春期晚期或成年早期，存在較長(cháng)的前驅期。盡管個(gè)別患者在前驅期內即表現出認知及社會(huì )功能受損，但一般情況下精神分裂癥起病較為突然，發(fā)病前個(gè)體的功能水平通常良好。

　　二、診斷與鑒別診斷

　　目前，精神分裂癥的診斷通常建立于病史及量表評估的基礎上，尚無(wú)臨床可用的診斷測試或生物標記物。精神分裂癥通常表現為精神病性障礙，根據DSM-5，精神分裂癥的鑒別診斷重點(diǎn)包括情感性精神病（重性抑郁或雙相障礙伴精神病性特征），其他密切相關(guān)的非情感性精神病（分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、短暫精神病性障礙、雙相障礙、分裂型人格障礙等），酒精或其他物質(zhì)所致的精神病性障礙，以及軀體疾病所致的精神病性障礙。

　　鑒別診斷時(shí)，應考慮疾病的持續時(shí)間、相關(guān)物質(zhì)濫用的性質(zhì)與模式、抑郁或躁狂的存在及軀體疾病。

　　與大多數精神障礙類(lèi)似，精神分裂癥的診斷是一個(gè)綜合性的概念。標準化診斷標準，如DSM-5及ICD-10的應用已為該病在臨床中的診斷提供了可靠的方法；然而，這種以臨床癥狀為依據做出的定義，忽視了相似的疾病實(shí)體可能有著(zhù)不同的病因機制，越來(lái)越多地阻礙了研究。事實(shí)上，當前精神科診斷的特點(diǎn)就是“過(guò)于寬泛”的同時(shí)又“過(guò)于狹窄”。

　　另一方面，同樣被診斷為精神分裂癥的個(gè)體，其主要癥狀、治療應答、病程及結局卻千差萬(wàn)別。人們多次嘗試對其異質(zhì)性進(jìn)行有效的分型，均以失敗告終。精神分裂癥的許多診斷條目與其他精神障礙相重疊。因而在臨床實(shí)踐中，精神分裂癥與其他障礙的界線(xiàn)往往是模糊的。

　　研究顯示，精神病性癥狀，如未構成疾病的幻聽(tīng)及偏執思維，在健康人群中的發(fā)生率也達到了5%-8%，提示目前的診斷方法有待提高。

　　三、遺傳學(xué)進(jìn)展

　　基因多態(tài)性

　　首先，根據上世紀60年代遺傳流行病學(xué)的發(fā)現，精神分裂癥受多基因調控。全基因組關(guān)聯(lián)性研究已確定了超過(guò)100個(gè)相關(guān)基因位點(diǎn)，表明單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與人群患病風(fēng)險有關(guān)。基因組研究還確定了11個(gè)與精神分裂癥高風(fēng)險相關(guān)的較罕見(jiàn)的拷貝數變異（CNVs）。

　　鑒于精神分裂癥患者繁殖能力降低的事實(shí)，一種新興的觀(guān)點(diǎn)是，自然選擇效應使得與疾病個(gè)體高風(fēng)險相關(guān)的等位基因在人群中非常罕見(jiàn)，而與個(gè)體低風(fēng)險相關(guān)的等位基因則普遍存在，這是遺傳漂變與平衡選擇的共同結果。

　　基因多效性

　　精神障礙的遺傳風(fēng)險具有高度多效性，即一個(gè)基因可影響多個(gè)看似無(wú)關(guān)的表型性狀。研究表明，精神分裂癥與雙相障礙、雙相障礙與抑郁癥、精神分裂癥與抑郁癥、ADHD與精神分裂癥、ADHD與抑郁癥、精神分裂癥與自閉癥譜系障礙之間，均存在重疊的風(fēng)險基因型。某些罕見(jiàn)SNPs及基因組插入和缺失（INDELs）變異均與多種遺傳結局相關(guān)，這與臨床中各種精神障礙邊界模糊的現象是一致的。

　　6號染色體

　　罕見(jiàn)突變、CNVs、SNPs、INDELs在編碼突觸蛋白中發(fā)揮了重要的作用，包括突觸后致密物蛋白（PSD）及若干電壓依賴(lài)性鈣通道蛋白。大規模全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現，常見(jiàn)的基因變異型可參與編碼谷氨酸受體與多巴胺D2受體蛋白。

　　最引人注目的是，研究發(fā)現精神分裂癥與主要組織相容性復合體（MHC）密切相關(guān)，人類(lèi)MHC基因位于6號染色體，該位點(diǎn)以與免疫功能密切相關(guān)著(zhù)稱(chēng)，但也包含大量不參與免疫功能的基因。初步數據表明，MHC區域外所富集的與精神分裂癥相關(guān)的位點(diǎn)也可能參與獲得性免疫，為精神分裂癥與炎癥的關(guān)聯(lián)現象提供了理論基礎。

　　谷氨酸能突觸（OwenMJ,etal.2016）

　　大多數精神分裂癥相關(guān)遺傳學(xué)發(fā)現尚未應用于臨床。基因拷貝數變異（CNV）測試目前已成為自閉癥及智力殘疾的一線(xiàn)診斷方法，約10%-20%患者存在相關(guān)基因的缺失或重復。精神分裂癥的CNVs發(fā)生率約為5%，因此染色體微陣列分析（CMA）有望應用于診斷。

　　基因診斷的另一益處在于減少精神分裂癥的污名化，為患者及家庭帶來(lái)更多的心理安慰。

　　四、環(huán)境因素與流行病學(xué)

　　過(guò)去數十年里，人們普遍認為，精神分裂癥無(wú)論何時(shí)、何地、何種性別，終生患病率均為1%左右，似乎暗示著(zhù)環(huán)境因素對其發(fā)病并無(wú)重要作用。然而，2008年McGrath等卻打破了這一觀(guān)點(diǎn)，他們的分析顯示，每10萬(wàn)人中每年約有15名男性患病、10名女性患病，時(shí)點(diǎn)患病率約為0.46%，終生患病率約為0.7%；若納入妄想障礙、短暫精神病性障礙、其他精神病性障礙，上述數字則升高2-3倍。更重要的是，McGrath等發(fā)現了無(wú)法歸因于診斷及方法差異的精神分裂癥危險因素，結合遺傳學(xué)進(jìn)展，為該病的病因機制研究打開(kāi)了新的窗口。

　　過(guò)去，神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)一直是精神分裂癥的主要模型。該假說(shuō)關(guān)注自妊娠期開(kāi)始可能影響個(gè)體神經(jīng)發(fā)育的風(fēng)險因素，包括母親應激、產(chǎn)婦感染、營(yíng)養不良、胎兒宮內發(fā)育遲緩、產(chǎn)科并發(fā)癥等；然而，社會(huì )經(jīng)濟因素、童年期逆境及移民（第一及第二代）也被證實(shí)與精神分裂癥相關(guān)。

　　此外，晚冬或早春出生、城市出生或長(cháng)大、父親年齡偏大（40歲及以上）、母親年齡偏小（20歲及以下）、青春期使用大麻、腦損傷、癲癇、自身免疫性疾病、嚴重感染等因素也與較高的精神分裂癥發(fā)病率存在顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，風(fēng)險比多為1.5-3.0之間。然而，目前仍無(wú)法確定其中的因果關(guān)系，因而對這些關(guān)聯(lián)的解讀仍需謹慎。

　　若干與精神分裂癥相關(guān)的環(huán)境因素，特別是直接影響早期大腦發(fā)育的危險因素，也與一系列其他神經(jīng)發(fā)育不良結局相關(guān)，如智力障礙、自閉癥、ADHD、癲癇等。這一結果類(lèi)似于罕見(jiàn)CNVs研究的發(fā)現。許多精神障礙在基因缺陷及環(huán)境因素上均表現出臨床結局的重疊性，提示精神分裂癥可能由于遺傳或環(huán)境因素引起的腦發(fā)育中斷所致，或者二者均起作用。因此，未來(lái)的流行病學(xué)研究需仔細觀(guān)察與特定暴露相關(guān)的臨床結局，不應局限于現有的診斷范疇。

　　總之，若干影響早期神經(jīng)發(fā)育的危險因素導致了精神分裂癥的發(fā)生，生物及社會(huì )心理等環(huán)境因素也影響了疾病的發(fā)生發(fā)展。迄今為止，有助于預測精神病發(fā)生的僅有家族史一項，未來(lái)的基因組學(xué)與大規模流行病學(xué)研究將有望引領(lǐng)新的一級預防方法。