睡眠和晝夜節律紊亂在各種類(lèi)型的癡呆患者中都不鮮見(jiàn)。鑒于這一群體的睡眠問(wèn)題存在很多因素，我們提出了一種評估和診療結構化方法：

　　首先應治療原發(fā)性睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停；

　　應盡可能控制影響睡眠的合并癥和藥物，以減少對睡眠的負作用；

　　患者和照料者應保持良好的睡眠衛生，鼓勵在白天進(jìn)行社會(huì )和體力活動(dòng)；

　　鑒于亮光治療和褪黑素一般無(wú)害，這些方法應首先考慮；

　　藥物治療應慎重，因為其存在影響認知、鎮靜和導致老年人和癡呆患者跌倒的風(fēng)險；

　　無(wú)論哪種治療方式，都應該對癡呆和睡眠障礙的患者密切監測，監測個(gè)體化治療反應。

　　全面管理

　　癡呆患者睡眠問(wèn)題的治療與一般人群相似，但需額外注意避免加重認知功能障礙，降低外傷風(fēng)險，以及減輕照料者的負擔。

　　首先，應評估和治療所有原發(fā)性睡眠障礙。

　　第二，評估所有合并的情緒和焦慮障礙。

　　第三，評估疼痛、夜尿或其它可能影響睡眠的合并癥，以及影響睡眠的藥物（包括治療癡呆性疾病的藥物），應調整劑量以改善睡眠-覺(jué)醒功能。例如，乙酰膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊和卡巴拉汀）和MAO-B抑制劑（如司來(lái)吉蘭）可能導致失眠，應在白天稍早時(shí)間服用。

　　此外，應調整治療帕金森癥的多巴胺能藥物，以盡量減少可能喚醒病人的夜間運動(dòng)癥狀，同時(shí)盡量減少日間的鎮靜作用（特別是多巴胺激動(dòng)劑）。管理患者的合并癥和藥物治療需要與患者、照料者和醫療專(zhuān)業(yè)人員密切配合，通常這是護理伴睡眠障礙的癡呆患者最耗時(shí)的一方面。

　　最后，若睡眠-覺(jué)醒問(wèn)題持續存在，鑒于藥物治療存在鎮靜、認知障礙加重、跌倒、損傷及藥物相互作用等風(fēng)險，非藥物治療為首選。對于頑固性癥狀，也可以慎重加用藥物治療。理想情況下，應連續監測客觀(guān)測量（如腕動(dòng)計），患者及照料者的主觀(guān)評估，并對治療應答進(jìn)行隨訪(fǎng)。

　　臨床診治推薦

　　由于癡呆病理生理學(xué)、癡呆影響睡眠健康、合并原發(fā)性睡眠障礙、藥物治療效果及其他因素之間存在復雜的相互關(guān)系，因此有必要尋找一個(gè)全面的方法，以診斷和治療癡呆患者的睡眠障礙。

　　癡呆患者睡眠障礙的臨床診治推薦（點(diǎn)擊可查看大圖）

　　藥物治療

　　褪黑素

　　褪黑激素于傍晚從松果體中釋放，調節晝夜節律和睡眠。外源性褪黑素具有與光相反的晝夜相移作用，因此又具有輕度催眠作用。AD患者褪黑素水平下降。褪黑素已被證明可以改善輕度認知功能障礙患者的認知、情緒和睡眠-覺(jué)醒模式，表明褪黑素可能對癡呆患者有益。

　　然而，現有褪黑素應用于癡呆患者的證據是不明確的。2014年一項Cochrane薈萃分析納入三項隨機對照研究，沒(méi)有發(fā)現褪黑素使癡呆患者獲益。Dowling等發(fā)現褪黑素5mg與BLT聯(lián)合治療10周可使患者獲益。Serfaty等人使用6mg緩釋褪黑素治療2周，Singer等使用10mg或2.5mg褪黑素治療8周，均沒(méi)有發(fā)現褪黑素治療組與對照組之間有任何差異。2015年Xu等人的另一項薈萃分析包括7個(gè)隨機對照研究，分析褪黑素對癡呆患者（不一定有睡眠問(wèn)題）的作用。該薈萃分析在Cochrane綜述三項研究的基礎上增加了四項研究，發(fā)現褪黑素可使TST獲益約24分鐘，睡眠效率小幅改善（~2%），但沒(méi)有認知獲益。

　　最大的研究包括189名養老院居民，大多數（87%）患癡呆，在這項研究中，睡前1小時(shí)服用褪黑激素2.5mg使睡眠時(shí)間增加27分鐘。但是褪黑素與撤藥行為和抑郁有關(guān)，這種行為作用可通過(guò)BLT改善。其他三項研究中，一項研究顯示晚上10點(diǎn)服用8.5mg即刻釋放的褪黑素或1.5mg緩釋褪黑素均無(wú)效，另一項顯示晚上10:30服用3mg褪黑素可小幅改善總睡眠時(shí)間，最后一項研究沒(méi)有評估睡眠預后。

　　另一項最近發(fā)表的隨機對照多中心研究使用2mg緩釋褪黑素治療輕中度AD（N=80）患者24周，研究發(fā)現，與安慰劑組相比，褪黑素組患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）和日常生活活動(dòng)評分（IADLs）下降較少。僅使用PSQI評估睡眠，這個(gè)指數中只有睡眠效率部分有所改善；這種差異在那些最初伴有失眠（PSQI＞=6（n=13））的患者更加明顯。

　　褪黑激素受體激動(dòng)劑如雷美替胺可模擬褪黑素的作用。一項雷美替胺的隨機對照試驗已經(jīng)進(jìn)行，但沒(méi)有相關(guān)文章出版；但制造商和為Cochranemeta分析研究者提供的信息對研究進(jìn)行了簡(jiǎn)介和總結。輕中度AD患者服用雷美替胺1周后，腕動(dòng)計記錄的總睡眠時(shí)間沒(méi)有改善；沒(méi)有提供按計劃治療8周結束后的結局數據。一項小型病例研究在4例帕金森病癡呆（PDD）患者中評估了雷美替胺的作用，治療8周后所有受試者的ESS及PSQI評分提高。還有幾項雷美替胺對夜間幻覺(jué)或譫妄有益的報告；這些研究不在本文的范圍。

　　總之，現有數據表明褪黑素可能使夜間睡眠獲益約半小時(shí)，并降低覺(jué)醒頻率；雷美替胺或緩慢釋放的褪黑素尚無(wú)已知獲益證據。在美國，褪黑激素被認為是一種營(yíng)養補充劑，不受處方藥標準的管理。此外，研究所用的劑量和時(shí)間（這會(huì )影響褪黑激素的相移作用）各種各樣。因此，很難提出一個(gè)特定的劑量或時(shí)間，特別是許多研究是在睡前使用，這比用于增加睡眠階段的時(shí)間要晚。

　　此外，在一項研究中褪黑素可能對情緒和行為有負面影響，除非與BLT聯(lián)用。一般情況下，低劑量的褪黑素耐受性好，副作用很小。因此，對最大行為干預無(wú)效的患者，可以嘗試在夜間使用低劑量褪黑素（2-5mg），聯(lián)合應用BLT，同時(shí)密切監測抑郁癥狀和客觀(guān)隨訪(fǎng)睡眠/晝夜監測。

　　有鎮靜作用的抗抑郁藥

　　有鎮靜作用的抗抑郁藥常因其催眠的特質(zhì)而被處方，但抗抑郁藥用于癡呆患者睡眠治療的資料十分有限。僅有一項研究報道，AD患者睡前服用曲唑酮50mg，夜間總睡眠時(shí)間延長(cháng)42.5min，并且沒(méi)有明顯副作用——包括認知。另一項研究中，AD患者服用米氮平15mg，2周后發(fā)現對睡眠沒(méi)有獲益，而且白天困倦增加。

　　有趣的是，一項癡呆患者抗抑郁治療的成本-效果薈萃分析發(fā)現，與無(wú)治療組相比，米氮平與舍曲林均無(wú)成本獲益；但是，米氮平組所需的照料時(shí)間減少，6.7hvs.12.3h，研究人員推測是由于米氮平組的睡眠改善。

　　抗膽堿能性質(zhì)的抗抑郁藥（如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥）可能加重AD和路易體癡呆（LBD）的認知障礙，大多數抗抑郁藥也會(huì )加重不寧腿綜合征（RLS）。因此，即便中等量數據顯示曲唑酮可能改善癡呆患者的夜間睡眠，鎮靜作用的抗抑郁藥應謹慎使用，并密切監測認知功能和RLS癥狀。