智力低下（mentalretardation，MR），又稱(chēng)精神發(fā)育遲滯、智力落后或智力障礙，是小兒神經(jīng)系統疾病最為常見(jiàn)的癥狀，也是兒童各類(lèi)殘疾中發(fā)病率最高、危害性最大的一種殘疾。MR在學(xué)齡前期主要表現生長(cháng)發(fā)育遲緩（developmentdalay，DD），在學(xué)齡期則主要表現為學(xué)習成績(jì)差。MR的人群發(fā)病率約為1%-3%。我國人口基數大，智力低下的絕對人數多，1995年抽樣調查報告證實(shí)我國兒童MR現患率為1.27%，對人口素質(zhì)造成了嚴重的影響。MR病因十分復雜，主要包括遺傳性因素、致畸性環(huán)境因素和圍產(chǎn)期窒息等，病因診斷較為困難，隨著(zhù)社會(huì )的發(fā)展和醫療檢測技術(shù)水平的提高，目前大約50%-80%的患者最終可得以明確病因。病因診斷明確的MR/DD患者中，以遺傳性因素最為重要，約占50%-70%，主要包括染色體畸變、遺傳綜合征和遺傳代謝病等。尤其近年來(lái)隨著(zhù)分子生物學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展和多學(xué)科間合作的加強，越來(lái)越多與MR/DD相關(guān)的微小的染色體異常被發(fā)現。本文就遺傳性因素所致智力低下的診斷進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

　　1智力低下的定義與分級

　　智力低下有多種定義，但目前認識已趨向于一致。1985年WHO提出MR的定義：在發(fā)育期間一般智力功能明顯低于同一年齡平均水平，同時(shí)伴有適應性行為缺陷，即對社會(huì )環(huán)境日常要求的適應能力有明顯的缺陷。即目前公認并廣泛應用的MR診斷的雙重標準。

　　由于MR的定義主要由智力功能和適應能力這兩方面決定，其分級也根據這兩個(gè)方面來(lái)劃分。按照患兒的智力商數（IntelligenceQuotient，IQ）/發(fā)育商數（developmentalquotient，DQ），可將MR分為輕度、中度、重度、極重度四個(gè)等級：0-6歲兒童采用DQ診斷標準：極重度DQ≤25，重度DQ～39，中度DQ～54，輕度DQ～75；＞6歲兒童采用IQ診斷標準：極重度IQ<20，重度IQ～34，中度IQ～49，輕度IQ～69。但需結合適應行為的評定結果予以綜合判斷。

　　習慣上將中度、重度、極重度MR統稱(chēng)為重度MR。重度MR約占MR的1/4～1/3，常于6歲以前起病，多數由遺傳病或出生前因素等生物醫學(xué)因素引起，常伴有面容畸形、癲癇等其他異常，更容易明確病因診斷。輕度MR約占MR的2/3-3/4，多由于社會(huì )心理文化因素引起，常見(jiàn)于經(jīng)濟較差的群體中，由于常無(wú)明顯的臨床癥狀，多數要到學(xué)齡期才被發(fā)現，病因診斷相當困難。

　　2智力低下的病因

　　智力低下的病因十分復雜，分類(lèi)方法也多種多樣。不同的分類(lèi)方法對于臨訂床工作中進(jìn)行MR的病因診斷有所幫助。目前國際上最為統一并廣泛應用的分類(lèi)法由WHO在1985年提出，共分為十大類(lèi)：①感染、中毒；②腦的機械損傷和缺氧；③代謝、營(yíng)養和內分泌疾患；④腦部結構性病變；⑤腦的先天畸形或遺傳性綜合征；⑥染色體畸變；⑦圍生期其他因素；⑧伴發(fā)于精神病；⑨社會(huì )心理因素；⑩特殊感官缺陷及其他因素。

　　按照病因性質(zhì)，可分為兩大類(lèi)：一類(lèi)為生物醫學(xué)因素，約90%，一類(lèi)為社會(huì )心理文化因素，約10%。按病因的作用時(shí)間，可分為出生前、圍生期和出生后三大類(lèi)。按照有無(wú)明顯的臨床癥狀，分為兩大類(lèi)：①伴有臨床癥狀的MR，多為重度，主要包括染色體病、遺傳代謝病、其他疾病等原因所造成的神經(jīng)系統后遺癥等；②不伴有明顯臨床癥狀的MR，多為輕度及邊緣型，多由于社會(huì )心理文化因素引起。

　　3遺傳性因素所致的智力低下

　　遺傳性因素主要包括染色體畸變、遺傳綜合征和遺傳代謝病等，是MR/DD患者最主要的致病因素，在病因診斷明確的病例中約占50%-70%，尤以染色體數目或結構異常最為重要。盡管隨著(zhù)產(chǎn)前檢查、遺傳咨詢(xún)工作的開(kāi)展以及近親結婚的減少，遺傳性疾病患兒的出生數略有下降，但由于此類(lèi)疾病治療手段有限，故仍是重度MR最主要的病因。

　　雖然目前遺傳性疾病治療手段尚有限，多數預后較差，但少數IMD如苯丙酮尿癥、肝-豆狀核變性、甲基丙二酸尿癥等通過(guò)早期干預可獲得較為滿(mǎn)意的療效，故早期診斷、及時(shí)治療仍可挽救一部分患兒。而對于無(wú)法醫治的其他遺傳性疾病患兒，早期明確診斷亦十分必要，病因明確后可對其家庭進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，開(kāi)展相應的孕期篩查和產(chǎn)前診斷，從而減少殘疾兒童的出生，對于減輕家庭和社會(huì )負擔、提高人口素質(zhì)具有重要的指導意義。因此，對于來(lái)就診的MR/DD患兒，經(jīng)詳細詢(xún)問(wèn)病史、進(jìn)行仔細的體格檢查后，根據患兒的臨床特點(diǎn)選擇合適的實(shí)驗室檢查，早期明確病因診斷意義重大。

　　3.1染色體畸變

　　染色體的數目或結構異常所導致的疾病稱(chēng)為染色體病，又稱(chēng)為染色體畸變綜合征。據報道染色體畸變在MR/DD患兒中所占比例最大，達4%-28%。染色體畸變常累及多個(gè)基因，故可累及多器官多系統的形態(tài)和功能，臨床表現多樣，除智力低下和發(fā)育落后外，常伴有多發(fā)畸形：如特殊面容、內臟及骨骼畸形。常見(jiàn)引起MR/DD的染色體畸變包括21-3體綜合征、13-3體綜合征、Turner綜合征、5p綜合征（貓叫綜合征）、Prader-Willi綜合征、Angelman綜合征和脆性X綜合征等。近年來(lái)關(guān)于脆性X綜合征的文獻報道最多，故在此以脆性X綜合征為代表闡述此類(lèi)疾病。

　　脆性X綜合征（FragileXsyndrome，FXS）又稱(chēng)為Martin-Bell綜合征，是一種發(fā)病率僅次于21-3體綜合征的遺傳性智力低下綜合征，占遺傳性智力低下綜合征的30%。其致病基因稱(chēng)為脆性X智力障礙（FragileX-linkedmentalretardationtype1，FMR-1）基因，位于Xq27.3處，已于1991年由VerkerkAJ等定位克隆。當FMR-1基因5’端出現CGG重復序列異常擴增或CpG島的異常甲基化等變異時(shí)，則引起此病。FXS發(fā)病的性別差異十分明顯，據報道男性發(fā)病率約為1/1500，男女發(fā)率比例約為4~5:1，且男性患兒幾乎全部表現為嚴重的智力低下，女性攜帶者僅30%表現為智力低下，且程度較輕。除智力低下外，尚可伴有長(cháng)臉、大耳朵、大下頜、大睪丸等癥狀。FXS可通過(guò)細胞遺傳學(xué)方法、Southern-blot雜交以及PCR確診，更多的快速、簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉的檢測方法如血涂片FMR1蛋白快速抗體檢測亦有報道。目前治療在探索階段，因此FXS的產(chǎn)前篩查十分重要。

　　總的來(lái)說(shuō)，當MR/DD患兒出現以下情況時(shí)，應首選染色體檢查：①合并先天畸形（如顱面部畸形、手足畸形、內臟畸形等）；②家族中有MR/DD患者；③母親有不良生育史：如反復流產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎等。

　　由于細胞培養、染色技術(shù)的提高，分子遺傳學(xué)的不斷進(jìn)步，促進(jìn)了染色體定位技術(shù)的發(fā)展。近年來(lái)，大量與MR/DD相關(guān)染色體異常疾病被發(fā)現，由于此類(lèi)疾病的染色體異常通常較為微小，用常規染色體顯帶技術(shù)難以檢測，故另起一節進(jìn)行闡述。

　　3.2遺傳綜合征

　　近年來(lái)隨著(zhù)熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）、多重連接依賴(lài)探針擴增（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）、微陣列技術(shù)等一系列技術(shù)應用于染色體、基因檢測，發(fā)現了許多常規光學(xué)顯微鏡不能檢測出的染色體的微小缺失或重復，稱(chēng)為染色體微缺失或微重復綜合征（microdeletionormicrorepetitionsyndrome）。

　　FISH技術(shù)利用熒光標記的核酸探針與目標核酸序列進(jìn)行雜交，經(jīng)洗滌后在熒光顯微鏡下檢測，從而分析染色體的結構，可以發(fā)現一些微小的結構畸變，目前已被公認為染色體微缺失或微重復檢測的金標準，但核酸探針的制作需要知道致病位點(diǎn)或可疑位點(diǎn)，無(wú)法對未知變異進(jìn)行篩查。MLPA技術(shù)則利用探針和靶序列DNA進(jìn)行雜交，之后通過(guò)連接和PCR擴增，其產(chǎn)物通過(guò)毛細管電泳分離和數據收集，然后采用軟件對收集的數據進(jìn)行分析，具有同時(shí)高效檢測多個(gè)位點(diǎn)的能力，比FISH和Southern-blot等更具優(yōu)勢。隨著(zhù)微陣列技術(shù)分辨率的提高，Array-CGH、SNPArray等技術(shù)亦開(kāi)始用于全基因組拷貝數變異（copynumbervariations，CNVs）的研究。此外，MLPA可以和微陣列芯片相結合，發(fā)展成為MLPA-微陣列技術(shù)，使得實(shí)驗操作更加簡(jiǎn)便快捷，并可檢測出更多微小的染色體畸變。因微陣列技術(shù)檢測CNVs可發(fā)現多種變異，因此適應于對不明原因的MR/DD患兒進(jìn)行篩查，有文獻報道使用Array-CGH對不明原因的MR/DD患兒進(jìn)行CNVs分析發(fā)現11.7%的患兒存在染色體微小畸變。

　　目前已經(jīng)報道的染色體微缺失或微重復綜合征有70余種，包括17q21.31微缺失綜合征、3q29微缺失綜合征、15q24微缺失綜合征、2q32.3q33微缺失綜合征、22q11.2微重復綜合征、7q11.23微重復綜合、17p11.2綜合征、2q23.1微重復綜合征、16p11.2微缺失綜合征[36]等。相信隨著(zhù)檢測技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，還將會(huì )有更多的染色體微小畸變將被發(fā)現。

　　3.3遺傳代謝病

　　遺傳代謝病（inheritedmetabolicdisorders，IMD）又稱(chēng)先天代謝性疾病（inbornerrorofmetabolism，IEM），是遺傳性生化代謝缺陷的總稱(chēng)。IMD絕大多數均屬于常染色體隱性遺傳病，少數為常染色體顯性遺傳或性連鎖伴性遺傳，尚有少數為線(xiàn)粒體遺傳。IMD都是罕見(jiàn)病，但此類(lèi)疾病常對機體造成嚴重損害，尤其常在早期即累及神經(jīng)系統，預后很差，常導致早期夭折、終身殘疾，尤以智力殘疾為最多。常見(jiàn)的引起MR/DD的IMD有：苯丙酮尿癥、楓糖尿癥、異戊酸血癥、甲基丙二酸尿癥、戊二酸尿癥、戈謝病、尼曼-匹克病、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良、肝-豆狀核變性等。

　　由于IMD均為罕見(jiàn)病，故由其引起的MR/DD比例較低，占1%-5%。因此不能將血尿代謝篩查作為MD/RR診斷的常規檢查。但當患兒合并以下表現：①頑固性驚厥；②黃疸、肝脾腫大、肝功能損害；③肌張力異常；④行為異常；⑤反復嘔吐、腹瀉，喂養困難，體重不增，體重下降，嚴重營(yíng)養不良；⑥尿液顏色/氣味異常，毛發(fā)異常；⑦小頭畸形；⑧頭部影像學(xué)示雙側基底節病變；⑨反復出現的嚴重代謝性酸中毒、低血糖、高血氨者，應考慮其為IMD高危患兒，進(jìn)一步行血尿代謝篩查十分必要。國內外亦有不少對懷疑IMD的MR/DD患兒進(jìn)行血尿代謝篩查的文獻報道，其陽(yáng)性檢出率可達6%-18%。

　　IMD的確診依賴(lài)于生化檢查，即代謝物的測定和酶活性測定。氣相色譜-質(zhì)譜分析（gaschromatography-massspectrometry，GC-MS）和串聯(lián)質(zhì)譜分析（tandemmassspectrometry，MS-MS）已成為遺傳性代謝病最重要的診斷手段之一。目前GC-MS可識別IMD的病種已多達數十種，尤其在有機酸代謝疾病（如丙酸血癥、甲基丙二酸血癥等），大大提高了篩查與診斷的效率，而MS-MS技術(shù)對脂肪酸代謝紊亂的診斷較GC-MS更有優(yōu)勢。兩者互補可使診斷更為可靠。但許多IMD呈急性發(fā)作，間歇期可無(wú)明顯異常代謝產(chǎn)物排出，此時(shí)行血尿代謝篩查可無(wú)明顯異常，常需多次反復檢測、多項檢測聯(lián)合應用才能確診，因此其他方法如酶活性測定和分子生物學(xué)技術(shù)的聯(lián)合應用也十分重要。

　　由于遺傳代謝病大多為單基因遺傳病，少數為線(xiàn)粒體基因遺傳病，隨著(zhù)分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可結合DNA分析提供疾病突變的特征，通過(guò)上述的FISH、MLPA、Array-CGH、SNPArray等技術(shù)進(jìn)行基因診斷，可提高IMD的診斷率，而且還可以檢測出致病基因的攜帶者，通過(guò)遺傳咨詢(xún)指導優(yōu)生，在遺傳代謝病的預防方面有著(zhù)重要的意義。相信隨著(zhù)社會(huì )的進(jìn)步，在不久的將來(lái)，IMD的診斷會(huì )進(jìn)入嶄新的DNA水平診斷的新時(shí)期。

　　4結語(yǔ)

　　遺傳性因素是引起小兒MR/DD特別是重度MR的最主要病因，嚴重危害著(zhù)小兒的健康，給家庭和社會(huì )造成了沉重的精神和經(jīng)濟負擔。早期診斷對于挽救部分患兒、進(jìn)行遺傳咨詢(xún)、開(kāi)展優(yōu)生優(yōu)育意義重大。隨著(zhù)社會(huì )經(jīng)濟文化的發(fā)展和分子生物學(xué)檢測技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的染色體微小畸變被發(fā)現，越來(lái)越多的IMD的基因定位克隆和表達檢測得以實(shí)現，因此積極開(kāi)展多科室間的合作，根據患兒特點(diǎn)選擇合適的實(shí)驗室檢查，提高M(jìn)R/DD患兒的病因診斷率，對于減輕家庭和社會(huì )負擔、改善人口素質(zhì)均具有重要的意義。

(實(shí)習編輯:姚嘉熙)