堿性磷酸鈣結晶沉積病

(一)發(fā)病原因
關(guān)節旁肌腱內的堿性磷酸鈣晶體沉積曾被認為是由于肌腱損傷而導致的繼發(fā)異位鈣化，因此關(guān)于本病的經(jīng)典描述常常把其與肩關(guān)節的過(guò)度使用或外傷聯(lián)系在一起。但是雙側或多病灶的關(guān)節旁鈣化的病例并不少見(jiàn)。現已明確本病可以繼發(fā)于一些機體鈣磷代謝異常的基礎疾病，例如慢性腎衰、糖尿病、風(fēng)濕病、甲狀腺或甲狀旁腺疾病以及腫瘤等。其中尿毒癥所繼發(fā)的堿性磷酸鈣沉積病較為常見(jiàn)，患者常可出現轉移性軟組織鈣化現象，并常合并有關(guān)節炎癥或關(guān)節旁炎癥，還常可發(fā)現其他類(lèi)型的晶體，如草酸鈣晶體和焦磷酸鈣晶體等，這就更提示繼發(fā)性堿性磷酸鈣沉積病與異常的鈣磷代謝有著(zhù)密切的聯(lián)系。然而本病的好發(fā)部位似乎與這些基礎疾病沒(méi)有明顯的關(guān)系，有關(guān)本病的遺傳因素或HLA分型的相關(guān)研究至今亦尚無(wú)定論。
(二)發(fā)病機制
1.堿性磷酸鈣晶體的結構與功能 堿性磷酸鈣晶體是一大類(lèi)晶體的總稱(chēng)，正常骨組織中所沉積的主要礦物質(zhì)羥基磷灰石就是堿性磷酸鈣的一種，它對于形成正常的骨組織、牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)來(lái)說(shuō)是必不可少的，但是顯然從正常骨組織中提取的堿性磷酸鈣與從病灶中提取的礦物質(zhì)在成分上有著(zhù)明顯的不同。
羥基磷灰石的化學(xué)式是Ca10O(PO4)2OH，其分子式中的羥基可以被其他基團所取代，特別是被碳酸根所取代。在正常骨組織中，羥基磷灰石常被部分碳酸化，以一種長(cháng)約50nm的微小晶粒為主要存在方式，有時(shí)這些無(wú)規則的微小晶粒會(huì )通過(guò)一些中間的過(guò)渡形式(如磷酸八鈣)而形成較大的晶體。在關(guān)節旁的沉積鈣灶中，往往在光鏡下就很容易見(jiàn)到大量的呈多灶性分布的晶體聚積，這些晶體聚積灶常被纖維膠原組織互相隔離開(kāi)來(lái)，在投射電鏡下也可見(jiàn)到類(lèi)似的情景：呈團狀聚積的一個(gè)個(gè)晶體“塊”飄浮在膠原纖維的基質(zhì)中，而在掃描電鏡下這些晶體團塊看起來(lái)就像是研缽中的大石塊。這些晶體團塊的化學(xué)構成不僅因不同的患者而不同，甚至因同一患者的不同病灶而有顯著(zhù)的差異。通常它們由各種各樣的晶體組成，包括從無(wú)規則的堿性磷酸鈣一直到形狀十分規則、結構穩固的類(lèi)似于牙或骨組織中的晶體結構。此外，在關(guān)節旁鈣化灶中的羥基磷灰石炭酸化的程度要比骨組織中的高得多，有時(shí)在高分辨率電子顯微鏡下可以見(jiàn)到晶體被一層電子致密物所覆蓋。 與關(guān)節旁的鈣化灶相比，人們關(guān)于關(guān)節內沉積的堿性磷酸鈣晶體的情況所知甚少，但一些關(guān)于關(guān)節滑液的研究結果表明，這些晶體也是由各種不同的成分一起構成的，其中包括羥基磷灰石和焦磷酸鈣，與正常骨組織相比，它們在化學(xué)組成上更接近于關(guān)節旁鈣化灶的成分，這更提示它們很可能是從鈣化灶上，而不是從軟骨下骨上脫落下來(lái)的。
2.鈣化性關(guān)節旁炎癥 鈣化性關(guān)節旁炎癥最常發(fā)生于肩胛棘上韌帶附著(zhù)處約數厘米寬的“相對血供缺乏臨界區”，而其他肌腱的鈣質(zhì)沉積區域，往往也是該肌腱血供相對缺乏的部位，于是就有人提出了兩種假說(shuō)：①局部缺血壞死繼發(fā)的異位鈣質(zhì)沉著(zhù)假說(shuō);②局部缺氧導致肌腱內出現軟骨樣細胞化生并繼發(fā)鈣化的假說(shuō)。這些假說(shuō)得到了病理學(xué)的支持，的確可以在病變的肌腱和腱鞘組織中找到被纖維軟骨組織包圍的軟骨細胞，而在這些細胞的胞質(zhì)中也有堿性磷酸鈣晶體的沉積，并且在沉積期過(guò)后會(huì )發(fā)生鈣化灶，會(huì )繼發(fā)性的被吸收。
病理或X線(xiàn)上發(fā)現有鈣質(zhì)沉積與大多數患者并無(wú)明顯的炎癥或其他臨床表現的現象至今也無(wú)滿(mǎn)意的解釋?zhuān)腥苏J為這與晶體表面所包裹的物質(zhì)有關(guān)，這一層物質(zhì)可能具有高度選擇性吸收的表面，至于它是引起炎癥反應還是抑制炎癥的發(fā)生則與這層物質(zhì)所結合的蛋白質(zhì)性質(zhì)有關(guān)，例如，如果晶體表面包裹著(zhù)一層脫脂脂蛋白的話(huà)，后者就可以抑制免疫球蛋白介導的炎性反應。鈣化性關(guān)節旁炎癥的急性期表現可能與鈣化灶破裂后晶體脫落至細胞或血供豐富的區域引起炎癥反應有關(guān)。羥基磷灰石本身所具有的潛在的致炎性反應的性質(zhì)在許多實(shí)驗中已得到證實(shí)：在體外，當羥基磷灰石被炎性細胞吞噬后可導致某些炎癥介質(zhì)的釋放;而在一些志愿者皮下注射羥基磷灰石晶體的實(shí)驗中則可見(jiàn)到較為強烈的炎性反應。目前認為炎性細胞的吞噬作用可能是機體清除局部所沉積的晶體的主要方式。
3.與骨關(guān)節炎和破壞性關(guān)節炎的關(guān)系 有許多形態(tài)學(xué)的證據表明，在骨關(guān)節炎所累及的關(guān)節軟骨中有羥基磷灰石晶體的沉積，而這些晶體仿佛是由軟骨細胞分泌到周?chē)幕|(zhì)中去的。但是無(wú)論是這些晶體的化學(xué)組成還是空間結構上的多樣性都提示晶體有多重來(lái)源的可能，例如被破壞的軟骨下骨就可能成為晶體的潛在來(lái)源。目前有一點(diǎn)可以肯定，那就是關(guān)節內晶體的沉積可造成關(guān)節骨質(zhì)的破壞，而關(guān)節的破壞又可進(jìn)一步導致骨或軟骨內所沉積晶體的釋放，從而造成更嚴重的關(guān)節破壞，兩者互相作用形成一個(gè)逐漸“放大”的循環(huán)。
對老年人來(lái)說(shuō)，與羥基磷灰石相關(guān)的破壞性關(guān)節炎所造成的關(guān)節損壞的程度是多種多樣的。羥基磷灰石晶體對骨和軟骨組織都可造成破壞，其中既有機械因素也有生物因素。一項體外的機械試驗結果顯示，羥基磷灰石可以加快軟骨表面的磨損速度，而在試管中羥基磷灰石晶體則可激活滑膜細胞和吞噬性細胞產(chǎn)生許多炎癥介質(zhì)，包括膠原酶、細胞因子和前列腺素等。這與從Milwaukee肩/膝綜合征患者的關(guān)節滑液中發(fā)現有膠原酶和蛋白酶水平的升高是一致的，并提示這種晶體誘導的炎癥反應在加速關(guān)節的破壞中起了重要的作用。但是也有人對此持有異議，他們認為從軟骨下骨上所脫落下來(lái)的物質(zhì)中本身就含有一些炎癥介質(zhì)，而在關(guān)節滑液中能夠找到這些介質(zhì)并不足為怪。
4.病理 堿性磷酸鈣結晶沉積病的發(fā)病機制，目前尚不十分清楚。體外研究表明正常人體結締組織中的無(wú)機焦磷酸、蛋白多糖聚合物和非膠原蛋白有防止鈣化的作用。以下幾種情況將促使異常鈣化的發(fā)生。
(1)代謝紊亂引起局部溶質(zhì)濃度的升高。
(2)因為衰老及(或)組織損傷，正常的抑制鈣化作用減弱。
(3)組織中存在成核物質(zhì)或細胞內富含堿性磷酸酶基質(zhì)小泡，有促使軟骨鈣化的作用。
多數患者為特發(fā)性或繼發(fā)性于局部組織損傷;少數是家族性和代謝性。如高血鈣及高磷血癥、維生素D中毒、糖尿病腎透析、伴發(fā)結締組織病和其他結晶沉積病等。
大多數有鈣化物沉積在肌腱的人可無(wú)癥狀，其組織學(xué)上的鈣化物呈濃縮的顆粒或干酪樣物質(zhì)。只有當沉著(zhù)物增大壓迫或創(chuàng )傷，滑囊破裂，引起炎癥時(shí)，發(fā)生劇烈疼痛。還可由鈣化沉積滑囊炎癥粘連，引起疼痛、活動(dòng)受限及全身癥狀。