外陰橫紋肌肉瘤

(一)發(fā)病原因
外陰橫紋肌肉瘤是一種來(lái)源于原始間充質(zhì)而顯著(zhù)傾向于肌源性分化的腫瘤。
(二)發(fā)病機制
在腺泡型RMS中，存在著(zhù)常見(jiàn)的t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)結構性染色體畸變。這種重組在13號染色體上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影響細胞的生長(cháng)、細胞分化和凋亡。采用反義寡核苷酸途徑下調野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可誘導RMS細胞凋亡。這種凋亡途徑非p53依賴(lài)，而是通過(guò)調節抗凋亡蛋白BCL-XL的轉錄活性來(lái)實(shí)現的(Margue 2000)。但Zhao等(2001)卻認為RMS的發(fā)生不是PAX3-FKHR融合基因功能的獲得，而是由于FKHR分化功能的丟失所致。
在70%～100%的胚胎型RMS中可見(jiàn)到11pl5.5的等位基因丟失即雜合性缺失，通過(guò)串聯(lián)重復序列PCR分析，Barr等(1997)發(fā)現是由于微衛星的不穩定性導致了等位丟失。11p15.5的等位基因丟失可使該位點(diǎn)的印跡基因擾亂，這些印跡基因是指源自雙親的兩個(gè)等位基因中一方不表達或者很少表達的基因。當處于印跡狀態(tài)的基因重新表達而呈雙等位基因表達時(shí)稱(chēng)為印跡缺失。目前研究較多的是H19(一種非可讀框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰島素樣生長(cháng)因子)這一對反向印跡基因。Barr(1997)等認為胚胎型RMS的發(fā)生是由于11p15.5上一個(gè)公認的母系表達的腫瘤抑制基因如H19的功能丟失，而父系表達的生長(cháng)促進(jìn)基因如IGF2的表達增加所致。在體內，IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而導致未分化。未分化的肌母細胞具有了IGF2所賦予的遷徙能力，這種作用同時(shí)被PAX3-FKHR所增強，通過(guò)尚不知道的分子事件導致腺泡型RMS的發(fā)生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR過(guò)度表達的情況下進(jìn)一步發(fā)展為腺泡型RMS。
1.病理
(1)大體：按瘤細胞、膠原、黏液樣基質(zhì)的含量而呈現不同的肉眼形態(tài)，且常伴出血、壞死、囊性變、潰瘍形成等繼發(fā)性改變。
(2)鏡檢：胚胎型中散在數量不等的典型橫紋肌母細胞，瘤細胞小，分化差，多為圓形、橢圓形，少數細胞為梭形、帶狀或蝌蚪狀，細胞明顯異型且核深染，胞漿豐富，嗜伊紅。瘤細胞傾向于圍繞在血管周?chē)毎帕兴缮ⅲ溟g有大量的黏液樣基質(zhì)而膠原量少。葡萄簇型為胚胎型的變型，多發(fā)生于黏膜下層，凸向表面形成息肉狀或葡萄狀黏液樣腫塊。通常在上皮下區有致密的圓形或短梭形瘤細胞區，稱(chēng)為“形成”層(cambium layer)。腺泡型有低分化圓或卵圓形的瘤細胞不規則聚集而成，周?chē)兄旅堋⑼该髯兊睦w維間隔分開(kāi)，中間區細胞失去粘連形成不規則的腺泡樣腔隙，間隔中常有擴張的血管，多核巨細胞常見(jiàn)。也有表現為實(shí)性腺瘤狀，與胚胎型較難鑒別，需借助細胞遺傳學(xué)檢查。電鏡下可見(jiàn)胞漿內出現平行相間排列的粗、細肌絲，原始肌節和Z帶物質(zhì)等。
(3)特殊染色和免疫組化：典型的RMS可根據光鏡下磷鎢酸-蘇木精染色證明橫紋的存在。免疫組化的標志物有多種，其特異性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的標志物包括中間絲蛋白如波形蛋白(vimentin)，結蛋白(desmin)和nestin;胞漿蛋白如肌紅蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收縮蛋白如構成粗肌絲的肌球蛋白(myosin)，構成細肌絲的肌動(dòng)蛋白(actin);調節蛋白如原肌球蛋白，肌鈣蛋白T和肌彈力蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特異的指標有肌紅蛋白、肌彈力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌紅蛋白雖是骨骼肌特有的氧結合蛋白，但只在高分化的橫紋肌母細胞中表達，陽(yáng)性率低。肌彈力蛋白在RMS中的陽(yáng)性表達率因分化程度的不同而不同，可從10.0%～95.0%不等，在梭形細胞型RMS中肌彈力蛋白為強陽(yáng)性表達。因為大部分RMS分化差，所以在眾多輔助診斷RMS的肌蛋白的標志物中，MyoDl和myogenin是特異性和敏感性均高者，近年來(lái)越來(lái)越受到重視。尤其對長(cháng)期中性福爾馬林固定的標本，MyoDl較波形蛋白和結蛋白有更高的敏感性，但因為抗原熱修復會(huì )增加MyoD1和myogenin非特異性的胞漿著(zhù)色，所以MyoDl和myogenin的染色陽(yáng)性標準須嚴格定位于胞核。Chen等(1998)發(fā)現在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈強的彌漫性表達，而胚胎型中則不均勻的極低水平的表達，用MyoDl和myogenin可快速、簡(jiǎn)單、準確地區分2種類(lèi)型的RMS。
2.病理學(xué)類(lèi)型 主要有以下幾種：
(1)傳統的分類(lèi)：由1985年Horn和Enterline提出，按大體和細胞形態(tài)分4種類(lèi)型：胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。這種方法被IRS和WHO采用。但對未分化的小細胞肉瘤未能分類(lèi)，而且在組織少時(shí)不能確定類(lèi)型。
(2)細胞組織學(xué)分類(lèi)：又稱(chēng)Palmer分類(lèi)，按核的形態(tài)而不是胞漿分化分為混合型、單一圓形細胞型和退行發(fā)育型。
(3)國際兒科腫瘤學(xué)會(huì )(SIOP)分類(lèi)：以細胞學(xué)分化和富于細胞的密度分為胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好壞、葡萄簇有無(wú)和致密或疏松分成5個(gè)亞型。
(4)國立癌癥研究所(NCI)分類(lèi)：也分為胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了實(shí)性腺泡型，并將胚胎型分為平滑肌瘤樣、葡萄簇以及多形性。
(5)橫紋肌肉瘤國際分類(lèi)(ICR)：1995年提出的一種新的吻合度高且能反映預后的病理學(xué)分類(lèi)方法，一直沿用至今。分為預后較好型包括葡萄簇型和梭形細胞型，預后中等型即胚胎型，以及預后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤，還有目前不能估計預后型包括伴橫紋樣特點(diǎn)的RMS。