原發(fā)性高脂蛋白血癥與黃瘤增生病

(一)發(fā)病原因
由于脂蛋白代謝異常導致血漿中一種或數種脂蛋白水平升高，除少數是繼發(fā)于其他全身性疾病外，絕大多數是因遺傳基因缺陷(或與環(huán)境相互作用)引起。脂蛋白代謝還受到年齡與體內多種激素的影響。隨著(zhù)年齡增大，體內低密度脂蛋白受體活性減退，低密度脂蛋白分解降低，膽汁合成減少，使肝內合成膽固醇增加。絕經(jīng)后婦女由于雌激素水平降低，脂肪酶活性與低密度脂蛋白受體活性逐漸降低而出現高脂血癥。
黃瘤一般分為高脂蛋白血癥性黃瘤及非高脂蛋白血癥性黃瘤二大類(lèi)。高脂蛋白血癥的病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性者病因不明，大多為家族性，系由于脂質(zhì)和脂蛋白代謝的先天性缺陷所致，可能與脂蛋白脂酶的遺傳缺陷或活性降低而影響脂蛋白分解有關(guān)。非家族性者為某些環(huán)境因素，如飲食營(yíng)養和藥物等通過(guò)某種機制所致。繼發(fā)性者見(jiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺功能減退、糖尿病、黏液性水腫、腎病綜合征、胰腺炎、肝膽疾病、痛風(fēng)等疾病患者，也可因雌激素治療、酒精中毒、肥胖等引起。非高脂蛋白血癥性黃瘤包括正常脂蛋白血癥性黃瘤及其他罕見(jiàn)的先天性脂質(zhì)代謝疾病。引起黃瘤有下列因素：
①大多數病例血漿中脂蛋白增高。
②血管壁通透性異常。
③血清脂蛋白透過(guò)血管壁，沉積在血管周?chē)Y締組織。
④血管外膜細胞攝入和處理脂蛋白，巨噬細胞聚集。脂蛋白滲出后，這些細胞轉變?yōu)榭张莼呐菽毎逯鞍自谂菽毎麅却x。泡沫細胞一致性地含有相應的溶酶體酶結構，新發(fā)生的黃瘤有與血中大致相同的脂蛋白譜。隨后再發(fā)生膽固醇酯、膽固醇及磷脂聚集。一些高脂蛋白性黃瘤是可逆的。
根據血脂的特征，世界衛生組織將原發(fā)性家族性高脂蛋白血癥分為5型，其發(fā)病機制分別為Ⅰ型：高乳糜微粒血癥，脂蛋白酶缺陷;Ⅱa型：高β-脂蛋白血癥;Ⅱb型：高-β脂蛋白血癥及高前β-脂蛋白血癥，固醇代謝紊亂;Ⅲ型：寬β-疾病，高前β-脂蛋白血癥和高乳糜微粒血癥，脂蛋白代謝紊亂;Ⅳ型：高前β-脂蛋白血癥，糖代謝紊亂，酒精中毒、痛風(fēng);Ⅴ型：Ⅰ和Ⅳ型聯(lián)合。不同類(lèi)型高脂蛋白血癥發(fā)病數差異也很大，其中以Ⅱ型最常見(jiàn)，其他按發(fā)病數高低順序為Ⅳ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅰ型。非高脂蛋白血癥性黃瘤可由于血清蛋白異常或某些細胞的異常增殖所致，如見(jiàn)于巨球蛋白血癥、粒細胞性和淋巴細胞白血病，組織細胞增生癥等。
1.WHO分型 分5型，其中Ⅱ型又分為Ⅱa及Ⅱb兩個(gè)亞型，
(1)Ⅰ型：高乳糜血癥，主要是三酰甘油(TG)升高，血膽固醇可升高也可正常。
(2)Ⅱ型：高膽固醇(TC)血癥，又分Ⅱa型和Ⅱb型。前者單純低密度脂蛋白水平升高和血脂中僅膽固醇升高，但三酰甘油正常。后者血中低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白均升高，血脂測定表現為膽固醇、三酰甘油均升高。
(3)Ⅲ型：家族性異常β脂蛋白血癥。由于A(yíng)po E基因變異造成含Apo E的脂蛋白如乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白與受體結合障礙，導致這些脂蛋白在血中堆積，血膽固醇、三酰甘油可明顯升高。
(4)Ⅳ型：血低密度脂蛋白水平升高。表現在血三酰甘油水平明顯升高，而膽固醇正常或偏高。
(5)Ⅴ型：血中乳糜微粒及極低密度脂蛋白水平升高，血清三酰甘油及膽固醇水平也均升高，但以三酰甘油升高為主。
以上分型較復雜，并需要一定實(shí)驗條件，故臨床上多采用簡(jiǎn)易分型法，即：高膽固醇血癥(相當于WHO分型的Ⅱa)、高三酰甘油血癥(相當于Ⅱ、Ⅳ型)及混合型高脂血癥(相當于WHO的Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型)。高脂血癥時(shí)黃色瘤發(fā)病率并不十分高，由于高脂血癥所致的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展需要較長(cháng)時(shí)間，所以多數高脂血癥患者可無(wú)臨床表現與體征，多靠體檢化驗血脂時(shí)才被發(fā)現。
2.臨床分類(lèi)
(1)高脂蛋白血癥臨床分類(lèi)：
①原發(fā)性高LP血癥：均為先天性L(fǎng)P代謝異常所致的疾病。其疾病名稱(chēng)、發(fā)病率、病理生理學(xué)特征、LP受體、載脂蛋白(apoprotein，apo)或酶的缺陷，WHO表型和LP增高的種類(lèi)。
②繼發(fā)性高LP血癥：即獲得性L(fǎng)P代謝異常所致的疾病。其原發(fā)病、LP異常的表型和程度如下：
A.高TG血癥：輕至中度高TG血癥諸如糖尿病、尿毒癥和(或)透析患者;輕微高TG血癥諸如肥胖、雌激素、飲酒或β-腎上腺素能阻滯劑所致;罕見(jiàn)的中至高度的高TG血癥諸如系統性紅斑狼瘡、異常γ-球蛋白血癥、糖原貯積病Ⅰ型和脂肪營(yíng)養不良。
B.混合性高脂血癥：高TG血癥和高Ch血癥同時(shí)存在，諸如甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、糖皮質(zhì)激素過(guò)多和利尿劑所致。
C.高Ch血癥：諸如急性間歇性卟啉尿和神經(jīng)性厭食。
(2)黃色瘤臨床分類(lèi)
①原發(fā)性黃色瘤：各種原發(fā)性高脂蛋白血癥，其中有家族和非家族性之別。但由于黃色瘤確切發(fā)病機制尚不十分清楚，較難解釋其特定分布、疹形與特定高脂血癥的聯(lián)系。
②繼發(fā)性黃色瘤：繼發(fā)性是指繼發(fā)于一些伴有血脂蛋白異常性疾病，如膽汁性肝硬化、糖尿病、胰腺炎、黏液性水腫、腎病綜合征等。其中，膽汁性肝硬化可發(fā)生結節性、扁平和掌黃色瘤;糖尿病可有扁平、發(fā)疹性黃色瘤;胰腺炎可有發(fā)疹性黃色瘤;黏液性水腫可有結節性、腱黃色瘤;腎病綜合征可有瞼、腱甚或發(fā)疹性黃色瘤;異常蛋白血癥如多發(fā)性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥等可見(jiàn)泛發(fā)性扁平黃色瘤。
③不伴高脂血癥的黃色瘤：血脂正常的播散性黃色瘤由于局部組織細胞增生攝入脂質(zhì)形成為泡沫細胞后發(fā)生。
(二)發(fā)病機制
根據血脂的特征，世界衛生組織將原發(fā)性家族性高脂蛋白血癥分為5型，其發(fā)病機制分別為Ⅰ型：高乳糜微粒血癥，脂蛋白酶缺陷;Ⅱa型：高β-脂蛋白血癥;Ⅱb型：高-β脂蛋白血癥及高前β-脂蛋白血癥，固醇代謝紊亂;Ⅲ型：寬β-疾病，高前β-脂蛋白血癥和高乳糜微粒血癥，脂蛋白代謝紊亂;Ⅳ型：高前β-脂蛋白血癥，糖代謝紊亂，酒精中毒、痛風(fēng);V型：Ⅰ和Ⅳ型聯(lián)合。不同類(lèi)型高脂蛋白血癥發(fā)病數差異也很大，其中以Ⅱ型最常見(jiàn)，其他按發(fā)病數高低順序為Ⅳ、Ⅲ、V、I型。非高脂蛋白血癥性黃瘤可由于血清蛋白異常或某些細胞的異常增殖所致，如見(jiàn)于巨球蛋白血癥、粒細胞性和淋巴細胞白血病，組織細胞增生癥等。
1.高脂蛋白血癥的發(fā)病機制　由于脂蛋白代謝異常導致血漿中一種或數種脂蛋白水平升高，稱(chēng)為高脂蛋白血癥。除少數是繼發(fā)于其他全身性疾病外，絕大多數是因遺傳基因缺陷(或與環(huán)境相互作用)引起，稱(chēng)為原發(fā)性高脂血癥。臨床上常見(jiàn)的有高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥，或二者混合性增高。主要原因與飲食中脂肪或熱量攝入過(guò)多有關(guān)。脂蛋白代謝還受到年齡與體內多種激素的影響。隨著(zhù)年齡增大，體內低密度脂蛋白受體活性減退，低密度脂蛋白分解降低，膽汁合成減少，使肝內合成膽固醇增加。絕經(jīng)后婦女由于雌激素水平降低，脂肪酶活性與低密度脂蛋白受體活性逐漸降低而出現高脂血癥。
本病與脂質(zhì)代謝有密切聯(lián)系。正常血漿中主要血脂成分有膽固醇、三酰甘油(三酰甘油)、磷脂及少量的游離脂肪酸。當血漿脂質(zhì)濃度超過(guò)正常高限時(shí)稱(chēng)高脂血癥，血漿脂蛋白超過(guò)正常高限時(shí)稱(chēng)高脂蛋白血癥。由于大部分脂質(zhì)與血漿蛋白結合而運轉全身，故高脂血癥常反映于高脂蛋白血癥。根據超速離心法和電泳分析法可將血漿脂蛋白分為4類(lèi)：
①高密度脂蛋白(HDL)，即α脂蛋白。
②低密度脂蛋白(LDL)，即β脂蛋白。
③極低密度脂蛋白(VLDL)，即前β脂蛋白。
④乳糜微粒(CM)。在某些病理情況下，尚可出現中間密度脂蛋白(IDL)，即闊8脂蛋白。
CM主要含外源性三酰甘油(三酰甘油)，含量增高時(shí)血漿外觀(guān)呈混濁，放置4℃冰箱過(guò)夜可上浮成奶油樣蓋。VLDL含內源性三酰甘油(三酰甘油)，約占60%，增高時(shí)可致血漿均勻混濁，但不上浮成蓋。LDL主要含內源性膽固醇，含量增高不會(huì )引起血漿混濁。HDL主要含蛋白質(zhì)，其次為膽固醇和磷脂。正常人血漿脂蛋白分類(lèi)及其化學(xué)組成(表3)。脂蛋白代謝中最主要的酶是脂蛋白脂酶，合成時(shí)需胰島素，故糖尿病患者該酶可能缺乏，病情未控制時(shí)可導致高三酰甘油(三酰甘油)血癥。VLDL和LDL被稱(chēng)為致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白，其含量增高與冠心病密切相關(guān)。HDL是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，在高脂蛋白血癥患者中HDL的含量常較低。
2.黃色瘤的發(fā)病機制 黃瘤與黃瘤病所包括的范圍很廣，其發(fā)病機制比較復雜，可歸納為以下幾個(gè)方面。
(1)高脂蛋白血癥性黃瘤：高脂蛋白血癥患者的血漿脂質(zhì)中一種或多種成分的含量超過(guò)正常高限，這些增高的脂質(zhì)主要是膽固醇和三酰甘油(三酰甘油)，可沉積于真皮或肌腱等局部組織而形成黃瘤。電鏡及放射性核素示蹤等證明血漿脂蛋白滲入血管內皮細胞，脂蛋白中的脂質(zhì)在黃瘤性損害的細胞內積聚。血漿中過(guò)多的脂蛋白所攜帶的脂質(zhì)與黃瘤中豐富的脂質(zhì)間呈正相關(guān)。
高脂蛋白血癥按WHO分型標準可分為5種類(lèi)型，其中Ⅱ型尚可分為Ⅱa和Ⅱb兩個(gè)亞型。
高脂蛋白血癥的病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性者病因不明，大多為家族性，系由于脂質(zhì)和脂蛋白代謝的先天性缺陷所致，可能與脂蛋白脂酶的遺傳性缺陷或活力降低而影響脂蛋白分解有關(guān);非家族性者系某些環(huán)境因素，如飲食、營(yíng)養和藥物等通過(guò)未知的機制所致。繼發(fā)性者見(jiàn)于多種疾病，常系繼發(fā)于未控制糖尿病、甲狀腺功能減退癥和黏液性水腫、腎病綜合征、肝內外膽管梗阻、胰腺炎、痛風(fēng)等疾病所致，也有因雌激素治療、乙醇中毒、肥胖等引起，故又稱(chēng)癥狀性高脂蛋白血癥，是由于全身疾病致脂質(zhì)過(guò)度轉運伴轉移性沉積。
(2)正常脂蛋白血癥性黃瘤 正常脂蛋白血癥性黃瘤可由于血清蛋白異常或某些細胞的異常增殖所致。
①血清蛋白異常：在一些異常蛋白血癥(paraproteinemia)患者如多發(fā)性骨髓瘤、冷球蛋白血癥、巨球蛋白血癥、高丙種球蛋白血癥以及淋巴瘤、白血病等中，往往血脂正常而由于血清蛋白的異常引起血漿脂質(zhì)的局部沉積。也有發(fā)現在這些異常蛋白血癥患者中檢出有抗脂蛋白抗體，可能與黃瘤的形成有關(guān)。
②組織細胞異常：在一組原發(fā)性組織細胞增生性疾病中，由于組織細胞的增殖而伴有繼發(fā)性脂質(zhì)浸潤致黃瘤損害的形成，患者血脂也往往正常。在組織學(xué)上為泡沫細胞混雜有其他巨噬細胞的多形性浸潤。如幼年黃色肉芽腫、全身性發(fā)疹性組織細胞瘤、纖維黃瘤病、多中心性網(wǎng)狀組織細胞增生病等。
③Langerhans細胞組織細胞增生病：這是一組包括單核巨噬細胞和樹(shù)枝狀細胞的非炎癥性增生性疾病，即以往所稱(chēng)的組織細胞增生病X。包括急性播散型(Letterer-Sine病)、慢性進(jìn)行型(Hand-Schüller—Christian病)和良性局限型(骨嗜酸性肉芽腫)中所見(jiàn)的黃瘤損害。
(3)先天性脂質(zhì)代謝病：罕見(jiàn)如膽汁酸合成缺陷的腦腱黃瘤病;家族性α脂蛋白缺陷所致的Tangier病。腸道吸收植物甾醇異常增加的谷甾醇血癥;伴有某些磷脂酶缺陷的溶酶體脂質(zhì)儲積性疾病，如彌漫性體部血管角化瘤(Fabry病)、神經(jīng)鞘磷脂儲積病(Niemann-Pick病)、神經(jīng)酰胺酶缺陷病(Faber脂肪肉芽腫病)、腦苷脂儲積病(戈謝病)和糖原儲積病(von Gierke病)Ⅰ型等均可見(jiàn)黃瘤性損害。
(4)其他因素：如物理性刺激或外傷，對家兔實(shí)驗性局部叩打可誘發(fā)黃瘤損害，黃瘤多見(jiàn)于肘部等伸側，已證明與反復刺激致局部組織細胞增殖有關(guān)，淋巴水腫引起者系由于淋巴管炎或淋巴管阻塞使淋巴液中的脂蛋白在細胞外間隙內蓄積，被組織細胞吞噬而形成。臨床上所見(jiàn)黃瘤多發(fā)生于眼瞼與該處存在著(zhù)淋巴水腫以及頻繁的瞬目動(dòng)作刺激等局部解剖因素是有關(guān)的。