小兒狼瘡腎炎

(一)發(fā)病原因 SLE病因尚未闡明，多數學(xué)者認為是有一定遺傳特征的個(gè)體，在多種觸發(fā)因素(如感染、理化環(huán)境因素)作用下，發(fā)生免疫紊亂所致的自身免疫性損傷，LN具有明顯的免疫復合物性腎炎特征。
1.遺傳因素 遺傳流行病學(xué)資料發(fā)現SLE具有家族聚集傾向，同卵雙生子SLE發(fā)病一致率達25%～70%，明顯高于異卵雙生子(2%～9%)。本病患者近親發(fā)病率也高，國外報道12%SLE患兒近親中患有同類(lèi)疾病，其他自身免疫性疾病發(fā)病率也高于人群總發(fā)病率。但大量的遺傳病學(xué)研究分析，證實(shí)SLE是多基因遺傳，位于第6對染色體中的多個(gè)基因位點(diǎn)與發(fā)病有關(guān)，尤其是遺傳性補體基因缺陷(C1r，C1s，C2及C4等早期補體成分缺陷)。人類(lèi)白細胞抗原(HLA)基因(HLA-B8、BWl5、DR2、DR3)、T細胞表面抗原受體(TCR)基因、免疫球蛋白基因等經(jīng)典免疫應答基因的多態(tài)性也與罹患SLE有關(guān)。其中日本人、中國人HLA-DR2位點(diǎn)頻率增高，西歐血統白人HLA-DR2和(或)DR3位點(diǎn)頻率增高，我國南方漢人SLE發(fā)病與DRBl*0301及DQBl*0608有關(guān)，美國黑人與DRB1*1503，DQAl*0102和DQBJ*0602有關(guān)。但其他人群研究未發(fā)現HLA-Ⅱ類(lèi)基因與SLE發(fā)病有如此相關(guān)性。進(jìn)一步研究發(fā)現，某些HLA-Ⅱ類(lèi)基因位點(diǎn)多態(tài)性與SLE患者產(chǎn)生自身抗體有關(guān)，尤其是不同HLA-DQ等位基因所共有的多態(tài)性序列可能導致某種自身抗體的產(chǎn)生。如含高水平dsDNA抗體患者中，96%具有HLA-A-DQBl*0201(與HL，A-DR3和DR7連鎖)，DQBl*0602(與DR2和DRw6連鎖)或DQBl*0302(與HLA-DR4單體型連鎖)等位基因。另一些人發(fā)現抗心磷脂抗體陽(yáng)性的SLE患者與HLA-DQBl*0301(DQW7)、*0302(DQW8)、*0303(DQW9)、*0602(DQW6)等位基因密切相關(guān)。因此，推測SLE患病基因位于MHC區域，與HI，A-Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)基因呈連鎖不平衡性。正常情況下補體成分在免疫復合物的固定和有效清除中起著(zhù)關(guān)鍵作用，這些成分因遺傳基因缺陷而缺乏時(shí)，將導致免疫復合物在腎臟沉積而得病。但資料表明補體缺陷在SLE中并不多見(jiàn)，且補體缺陷者腎病變也常不嚴重，臨床表現不典型，累及男孩多，因此它不代表多數SLE的發(fā)病特征，同時(shí)表明致SLE的遺傳基因肯定具有多種復雜特征。
2.環(huán)境與感染因素
(1)紫外線(xiàn)：紫外線(xiàn)被認為是觸發(fā)SLE的病因之一。實(shí)驗發(fā)現紫外線(xiàn)(主要是紫外線(xiàn)290～320nm)可誘使皮膚角質(zhì)細胞產(chǎn)生白細胞介素-1(IL-l)、IL-3、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF);紫外線(xiàn)還可以減弱巨噬細胞對抗原的清除以及抑制T細胞活化;約有1/3的SLE患者對光過(guò)敏或紫外線(xiàn)照射后發(fā)病。資料表明紫外線(xiàn)可使細胞內DNA轉化為胸腺嘧啶二聚體，使其抗原性增強，誘生抗DNA抗體。
(2)藥物或化學(xué)物質(zhì)：某些藥物可促使SLE患者光過(guò)敏，如磺胺藥、四環(huán)素;有些藥物可誘發(fā)產(chǎn)生自身抗體如普魯卡因胺、肼苯達嗪等;有些香料、染料、染發(fā)水，煙火熏烤食品、菌類(lèi)也可誘發(fā)SLE。有人認為這藥物或化學(xué)物質(zhì)與細胞核蛋白結合后，發(fā)生抗原性變性，也是引發(fā)機體自身免疫損傷的重要原因。
(3)感染：感染誘發(fā)SLE也研究較多。近年資料發(fā)現人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染者可發(fā)生SLE;感染單純性皰疹病毒可引起患者血清Sm抗原濃度升高;SLE患者血清中常見(jiàn)多種病毒抗體滴度增加(如風(fēng)疹、EB病毒、流感、麻疹等)，尤其是C型RNA病毒。
3.內分泌因素 SLE患者多數為女性，且不論男女患者雌激素水平均增高，雄激素水平降低。推測高水平雌激素可直接作用B細胞，使其活化，導致分泌自身抗體的活化B細胞大量擴增。在實(shí)驗動(dòng)物中發(fā)現雌激素可使其病情加重，而雄激素可使病情減輕。
4.自身組織抗原變異 紫外線(xiàn)照射、藥物、化學(xué)物質(zhì)、病原感染等多種因素均可能破壞自身組織，暴露組織隱蔽抗原或使正常組織抗原結構改變，激發(fā)機體自身免疫損傷。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 目前有關(guān)SLE發(fā)病機制尚無(wú)一致結論，多數學(xué)者認為發(fā)病環(huán)節可能是多元性的。較為一致的結論是具有一定遺傳趨向的個(gè)體，在某些觸發(fā)因素作用下，發(fā)生以自身組織為靶目標的異常免疫反應。其最終免疫損傷的機制是T細胞功能紊亂，B細胞多克隆活化，自身抗體與自身組織抗原結合后發(fā)生免疫復合物性疾病，LN更具有免疫復合物性炎癥的明顯特征。
(1)T細胞功能紊亂：SLE患兒細胞免疫功能低下，T細胞亞群間失衡，T細胞絕對數減少，主要是T抑制細胞絕對數減少，且其程度與疾病活動(dòng)性有關(guān)。T細胞對B細胞的調控功能異常，致病性B細胞克隆活性增強，自身抗體水平上升。T細胞功能紊亂可能源自細胞內信號傳遞異常，如細胞黏附分子異常，引起細胞間相互識別，黏合，信號傳遞障礙等，可能在SLE發(fā)病機制中具有重要作用。
(2)B細胞多克隆活化：動(dòng)物實(shí)驗研究提示B細胞多克隆活化，誘發(fā)產(chǎn)生過(guò)多的致病性抗DNA抗體，大量資料證明SLE患者在活動(dòng)期有類(lèi)似B細胞多克隆活化證據，且預示病情嚴重與疾病進(jìn)展。
(3)免疫復合物致病：研究表明DNA-抗DNA抗體是引起腎臟損害的一對主要抗原抗體復合物(免疫復合物)，除此之外Sm抗原、SSA抗原、腎小球基底膜(GBM)抗原、腎小管基底膜(TBM)抗原與相應的抗體結合形成的免疫復合物，均可能與腎組織損傷有關(guān)。且不同抗體的免疫復合物與不同類(lèi)型腎損害有關(guān);如抗RNP(核糖核蛋白)及Sm抗體陽(yáng)性時(shí)，腎損害者少。但另有研究發(fā)現抗SSA、RNP及Sm抗體陽(yáng)性時(shí)，多為膜性腎病;彌漫增殖性狼瘡腎炎上述抗體陽(yáng)性率均低或滴度低;高親和力DNA抗體陽(yáng)性及低補體血癥者多為彌漫增殖性腎炎。除T、B細胞功能紊亂產(chǎn)生大量致病性自身抗體的直接損傷外，免疫復合物是一個(gè)重要的致病原因，其主要機制是：
①循環(huán)免疫復合物：抗體與各種抗原在循環(huán)中形成免疫復合物后，經(jīng)循環(huán)沉積于腎臟，由經(jīng)典途徑激活補體，吸引中性粒細胞，釋放炎癥介質(zhì)，引起腎臟損害。
②原位免疫復合物：實(shí)驗發(fā)現ssDNA對腎小球基底膜有親和力，經(jīng)循環(huán)ssDNA先植入腎小球，再吸引循環(huán)中的抗ssDNA抗體與之結合，在原位形成免疫復合物，激活補體，誘生炎癥，這種腎炎常為膜性狼瘡性腎炎。
③抗GBM、抗TBM抗體：這些抗體直接與腎組織(GBM、TBM)反應，引起腎損傷，若發(fā)現免疫熒光在GBM呈線(xiàn)樣IgG沉積，提示狼瘡腎炎因抗腎組織抗體介導而致病。
④免疫復合物清除障礙：正常人可以通過(guò)多種途徑清除不斷產(chǎn)生的免疫復合物，其中補體途徑最為重要，SLE患者因C3缺乏或紅細胞膜上C3b受體減少，導致巨噬細胞清除機制減弱，是免疫復合物沉積，致病的重要原因。
2.病理改變 狼瘡腎炎病變既可累及腎小球，也可累及腎小管以及腎血管及間質(zhì)。其病變程度、范圍、類(lèi)型因人而異，至今尚缺乏一種完善的病理分類(lèi)形式。兒童狼瘡腎炎多使用WHO分類(lèi)法及國際小兒腎臟病科研協(xié)作組(ISKDC)分類(lèi)法。并用Pirani積分法作為補充，且Pirani積分法較病理分型更能反映腎病變的嚴重性和活動(dòng)性，也能反映狼瘡腎炎的治療效果。 (1)WHO病理分型：括弧中為國際小兒腎臟病科研協(xié)作組(ISKDC)分類(lèi)法。
①WHOⅠ型(ISKDC1a，1b)：本型罕見(jiàn)，為正常腎小球或輕微病變，極少部分患兒免疫熒光或電鏡下可見(jiàn)腎小球有少許沉積物。
②WHOⅡ型(ISKDC2a，2b)：系膜增殖型腎小球腎炎，病變局限于系膜區，表現為程度不等的系膜細胞和基質(zhì)增多，系膜區免疫沉積物陽(yáng)性，僅有輕度節段性系膜增生者為2a型，系膜和系膜細胞增生為2b型。本型多表現為輕度血尿或蛋白尿，很少發(fā)生腎功能不全。
③WHOⅢ型(ISKDC3a，3b和4a)：局灶節段增殖型腎小球腎炎，部分腎小球存在急性或慢性病變，如節段性細胞增生、細胞壞死、內皮細胞增生、纖維素樣壞死、白細胞浸潤、透明血栓、系膜區和毛細血管壁見(jiàn)IgG、IgA、Clq、C3、C4、白細胞介素等沉積。約半數以上腎小球正常。臨床上可表現為蛋白尿、血尿，高血壓和輕度腎功能不全，亦可為腎病綜合征。ISKDCAa指50%以上腎小球受累。
④WHOⅣ型(ISKDC5a，5b)：彌漫增生性腎炎、狼瘡腎炎中半數以上是本型，病變廣泛且嚴重，幾乎全部腎小球受累，呈活動(dòng)性毛細血管內增殖性改變，中性粒細胞滲出，纖維素樣壞死;毛細血管壁顯著(zhù)增厚，管壁內透明血栓;壞死節段常見(jiàn)細胞性新月體;嚴重病例呈彌漫性壞死和新月體性腎炎，部分病例呈不同程度腎小球硬化。免疫熒光見(jiàn)所有腎小球、腎小管、包氏囊及球外毛細血管基底膜有各種免疫球蛋白，補體沉積，尤其是內皮下沉積明顯，呈“滿(mǎn)堂亮”現象。不規則大塊內皮下沉積物使光鏡下見(jiàn)毛細血管襻僵硬，毛細血管基底膜增厚呈“白金耳”現象(wire loops)。本型還存在嚴重的小管間質(zhì)病變，顯著(zhù)的單核細胞浸潤，壞死性血管炎。臨床上本型患兒多為重癥、血尿、蛋白尿、高血壓、腎病綜合征、腎功能不全，如不給予積極治療，易進(jìn)展為終末期腎功能衰竭。
⑤WHOⅤ型(ISKDC6)：膜性腎病，病變似特發(fā)性膜性腎病，表現為毛細血管襻的彌漫性增厚，后期基底膜增厚呈釘突樣表現，但不同的是同時(shí)也見(jiàn)一定程度系膜與內皮細胞增生及系膜基質(zhì)擴張。本型可進(jìn)一步分為Ⅴa型：與原發(fā)性膜性腎病極似，細胞增生、浸潤不明顯;Ⅴb型：伴彌漫性系膜病變;Ⅴc型：伴局灶節段性細胞增生，浸潤與硬化;Ⅴd型：伴彌漫增生性病變或新月體形成。a、b亞型較c、d亞型預后好，表明附加病變影響預后。
⑥WHOⅥ型：腎小球硬化型，此型與其他腎小球疾病晚期硬化相似，常伴隨以上各型腎小球病變，如局灶節段或彌漫增殖性病變。部分人表現為單純腎小球硬化。狼瘡腎炎可以發(fā)生病理類(lèi)型轉化，如局灶增殖轉化為彌漫性增殖，膜性腎炎轉化為局灶節段增殖或彌漫增殖，系膜增殖可轉變?yōu)榫衷罟澏卧鲋车取?br /> (2)腎小管及間質(zhì)病變：狼瘡腎炎中約50%～70%有腎小管間質(zhì)病變，常見(jiàn)于彌漫增殖型，也見(jiàn)于局灶型，少見(jiàn)于膜型腎炎，罕見(jiàn)于系膜增生型。病變以小管萎縮，小管基底膜增厚，電子致密物沉積于小管基底膜及間質(zhì)，嚴重者出現小管壞死。
(3)腎小血管病變：常見(jiàn)以下幾種類(lèi)型：
①高血壓引起的血管病變常見(jiàn)。
②小葉間動(dòng)脈及出入球小動(dòng)脈呈內皮細胞腫脹、破壞，血管內血栓，IgG、C3沉積于血管壁，無(wú)炎癥反應。
③壞死性小血管炎，抗中性粒細胞質(zhì)抗體(ANCA)陽(yáng)性。
④腎臟血栓微血管病(renal thrombotic microangiopathy)，在無(wú)壞死的基礎上出現腎小動(dòng)脈及間質(zhì)毛細血管血栓，繼而發(fā)展為腎小球硬化。
(4)活動(dòng)性與慢性病變的判斷：腎活檢后可用半定量積分子方法評定病變情況，指導治療。
①公認的活動(dòng)性指標：有活動(dòng)性病變者主張積極給予皮質(zhì)激素，免疫抑制劑治療。如：
A.腎小球節段性壞死。
B.腎小球細胞明顯增生。
C.基底膜鐵絲圈樣改變。
D.內皮下及系膜區較多電子致密物沉積、核碎片及蘇木素小體。
E.細胞新月體。
F.腎小血管病變。
G.間質(zhì)廣泛水腫及單核細胞浸潤。
②慢性病變的證據：如腎小球硬化、纖維新月體、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、腎小囊粘連、腎小血管硬化。成年病人的資料認為這些慢性化指標，對預后的價(jià)值，就Ⅳ型病變而言有用，其五年存活率明顯降低，重復腎活體組織檢查動(dòng)態(tài)觀(guān)察意義更大。
(5)Pirani積分法：
①活動(dòng)性病變：
A.毛細血管內增殖：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
B.白細胞滲出：
(1 )輕度;
(2 )中度;
(3 )重度。
C.核崩解及纖維素樣壞死：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
D.細胞性新月體：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
E.白金耳及透明血栓：
(1 )少量;
(2 )中等;
(3 )重度。
②瘢痕性病變：
A.腎小球硬化：
(1 )<25%的腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
B.纖維性新月體：
(1 )25%～50%腎小球受累;
(2 )25%～50%的腎小球受累;
(3 )>50%的腎小球受累。
C.腎小管萎縮：
(1 )輕度;
(2 )中度;
(3 )重度。
D.間質(zhì)纖維化：
(1 )輕度;
(2 )中度;
(3 )重度。