小兒純紅細胞再生障礙性貧血

(一)發(fā)病原因
1.分類(lèi) 獲得性純紅再障根據其病因是否明確又可分為病因不明的原發(fā)性純紅再障和病因明確的繼發(fā)性純紅再障，一般分為先天性與獲得性?xún)纱箢?lèi)。
2.病因 尚未完全明確，少數患者有家族史，故考慮為先天性基因異常，可呈現常染色體顯性或隱性遺傳。患者可能與C-Kit原癌基因突變和(或)SI基因突變有關(guān)。血漿和尿中的紅細胞生成素增高，經(jīng)檢測患兒血漿中的紅細胞生成素不存在質(zhì)的異常，但將紅細胞生成素與骨髓細胞一起孵育，前者對幼紅細胞分化無(wú)促進(jìn)作用。在骨髓細胞培養時(shí)若加入白細胞介素-3則可使紅細胞分化，因而認為紅細胞系的定向干細胞存在質(zhì)的異常。近年來(lái)發(fā)現，患者血中的T淋巴細胞抑制自身骨髓的紅系形成單位(CFU-E)和周?chē)屑t系爆式集落形成單位(BFU-E)，但對腎上腺皮質(zhì)激素不敏感的患者，則未發(fā)現此種現象。亦有人發(fā)現患者周?chē)肮撬柚蠺抑制細胞增多，經(jīng)潑尼松(強的松)治療后降至正常。
(1)原發(fā)性獲得性純紅再障：通過(guò)免疫檢測發(fā)現本癥患者體內存在一組自身抗體(IgG)，分別具有抑制促紅細胞生成素(抗促紅素抗體)、抑制幼紅細胞分化增殖(抗幼紅細胞抗體)和抑制血紅蛋白合成(血紅蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血漿能抑制正常人造血干細胞體外培養集落形成，也可證實(shí)病人血漿中存在此類(lèi)抑制活性。因紅系造血細胞分化抑制，又導致繼發(fā)性鐵代謝異常。由于導致免疫球蛋白抑制物產(chǎn)生的原因不明，故稱(chēng)為原發(fā)性純紅再障。
(2)繼發(fā)性獲得性純紅再障：本病繼發(fā)于多種不同疾病，表現為單純紅系造血嚴重抑制的一組綜合病征。其中半數以上繼發(fā)于胸腺瘤，表現為慢性型。其他為繼發(fā)于溶血性貧血、病毒感染(如EB病毒、流感病毒等)、惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡、重度營(yíng)養不良等疾病，或為藥物(如氯霉素、苯妥英鈉等)和化學(xué)物品中毒所致。
(二)發(fā)病機制
確切的發(fā)病機制尚不清楚，但由于胸腺為免疫器官，與細胞免疫有關(guān)，多數病人應用皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療療效顯著(zhù)，故推測本癥也與免疫功能異常有關(guān)。
1.先天性純紅細胞再生障礙性貧血 在體外培養中，DBA患者骨髓紅系祖細胞(BFU-E)及(CFU-E)顯著(zhù)減少，引起紅系祖細胞增殖及分化缺陷的原因是內在的還是外在的，各國學(xué)者圍繞這個(gè)問(wèn)題做了多方面的實(shí)驗研究。目前較一致的觀(guān)點(diǎn)認為，DBA患者紅系祖細胞有內在性質(zhì)的異常，從而導致其對多種調控紅系祖細胞分化與增殖的造血細胞生長(cháng)因子(HGFs)反應性降低。有DBA患者發(fā)生白細胞減少和(或)血小板減少及白血病的報道。對28例抗皮質(zhì)醇的DBA患者進(jìn)行了13年的治療隨診，檢測外周血細胞計數及骨髓檢查和活檢，并進(jìn)行了長(cháng)期培養始動(dòng)細胞(long term culture initiating cell，LTC-IC)分析測定，發(fā)現75%的患者發(fā)生中、重度的全面的骨髓造血不良，造血不良合并中性粒細胞減少占43%和(或)血小板減少占29%。LTC-IC分析測定的結果示DBA患者的克隆形成細胞產(chǎn)生明顯減少，研究結果提示嚴重而頑固的DBA患者的缺陷不僅局限于紅系造血，也可能存在三系造血不良。
在體內及體外的研究中，沒(méi)有發(fā)現促紅細胞生成素(EPO)及其受體、干細胞因子(SCF)、白細胞介素3(IL-3)的任何缺陷或異常，而且DBA患者體內EPO的水平增高，應用大劑量EPO治療無(wú)效，因此DBA患者的紅系祖細胞對EPO相對不敏感，但是目前尚未發(fā)現EPO受體基因的異常。在體外，SCF能增加DBA患者紅系祖細胞集落的形成，但對編碼SCF及其受體c-kit基因的研究，沒(méi)有發(fā)現明顯的分子學(xué)異常。上述研究結果提示，可能存在細胞內信號傳導途徑或在紅系分化早期起作用的傳遞分子缺陷，這與在體外EPO缺乏時(shí)紅系祖細胞凋亡增多的結果是一致的。最近，對調控紅系造血分化進(jìn)行研究發(fā)現，SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的，但其他的兩個(gè)蛋白(E47和HEB)是減少的。另外一個(gè)早期起作用的紅系生長(cháng)因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明顯增加對SCF有反應的DBA患者體外BFU-E的生長(cháng)，但單獨加入IL-9沒(méi)有反應，IL-9似乎是協(xié)同SCF起作用。對IL-9基因的研究發(fā)現，IL-9及其他的基因位于5q31-32.2的主要造血區域，對于這個(gè)區域的連鎖分析提示，DBA的缺陷不是由5q造血區域內的已知或未知的基因所控制的。
一些患者對皮質(zhì)醇治療有反應，提示這種疾病可能存在免疫學(xué)異常，但無(wú)法確定引起紅系造血異常的免疫學(xué)異常的范圍。Fas配體(FasL)是存在于活性T細胞和自然殺傷細胞表面的膜蛋白，FasL與靶細胞表面的Fas結合能誘導凋亡，血清中存在可溶性Fas配體(sFasL)，也能與Fas結合誘導凋亡。在大多數DBA患者，sFasL的血清濃度增高，提示在DBA有細胞毒性作用出現，血清sFasL增高的原因不明，在一些患者可能有淋巴細胞介導的紅系集落形成受抑，因此可能在DBA患者有淋巴細胞產(chǎn)生過(guò)多的sFasL，這一點(diǎn)需要在將來(lái)的研究中進(jìn)一步證明。
2.兒童一過(guò)性原始紅細胞缺乏癥 TEC的患兒在診斷前2個(gè)月多有感染的病史，通常為病毒感染，使紅系造血受抑出現貧血癥狀。主要認為是微小病毒引起的，因為微小病毒能抑制紅系造血正常的患者CFU-Es的生長(cháng)，但只有20%的患者能查到特異性抗體，二者之間的因果關(guān)系尚未被證實(shí)，需進(jìn)一步進(jìn)行微小病毒抗原和DNA檢測。
TEC患者的外周血和骨髓細胞培養，發(fā)現半數患者的紅系祖細胞減少。貧血的患者，其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可檢測到抗正常組細胞的IgG或抑制因子，也有細胞免疫介導的祖細胞抑制的報道。TEC是由于某種病毒感染了CFU-E引起的，患者產(chǎn)生了直接抗紅系祖細胞的抗體IgG，需產(chǎn)生抗獨特型抗體后這些患者才能恢復。