創(chuàng )傷后應激障礙

(一)發(fā)病原因
PTSD是由應激性事件或處境而引起的，包括自然災害和人為災害，如戰爭、嚴重事故、目睹他人慘死、身受酷刑、恐怖活動(dòng)受害者、被強奸等。如果有誘發(fā)因素存在，有人格異常或神經(jīng)癥病史，則可降低對應激源的防御力或加重疾病過(guò)程。
(二)發(fā)病機制
迄今為止，本癥的發(fā)病機制尚未闡明。目前已十分明確創(chuàng )傷性事件是導致創(chuàng )傷后應激障礙發(fā)病的必要條件，但不是其發(fā)生的充分條件。雖然大多數人在經(jīng)歷創(chuàng )傷性事件后都會(huì )出現程度不等的癥狀，但只有部分人最終成為創(chuàng )傷后應激障礙患者，許多因素影響到創(chuàng )傷后應激障礙的發(fā)生，如存在精神障礙的家族史與既往史，童年時(shí)代的心理創(chuàng )傷(如遭受性虐待，10歲前父母離異)，性格內向及有神經(jīng)質(zhì)傾向，創(chuàng )傷事件前后有其他負性生活事件、家境不好、軀體健康狀態(tài)欠佳等等，這些現象目前還在深入的研究中。相關(guān)資料介紹如下：
研究認為PTSD的臨床特點(diǎn)[長(cháng)時(shí)間不能從創(chuàng )傷中恢復;部分混亂的感官印象和凌亂片段的回憶，表現為反復“閃回”;分離(dissociation)癥狀以及軀體化]是因為中樞神經(jīng)系統對應激信息的記憶過(guò)程出現了障礙，使條件化的恐懼反應難于抑制或過(guò)分抑制所致。目前關(guān)于其產(chǎn)生機制包括以下方面。
1.腦內的記憶系統紊亂 神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)的研究指出，正常的腦內記憶系統和其工作模式：高等哺乳動(dòng)物腦內至少有兩個(gè)主要的與記憶相關(guān)的系統：一個(gè)系統與邊緣系統為主要環(huán)節，與認知性記憶有關(guān);另一個(gè)系統以基底神經(jīng)節為主要環(huán)節，與習慣的獲得和適應性反應的記憶有關(guān)。前者是陳述性記憶的神經(jīng)回路，后者是非陳述性的神經(jīng)回路。這兩個(gè)系統要進(jìn)入運作狀態(tài)均需要來(lái)自大腦皮質(zhì)的輸入，被感覺(jué)刺激激活的大腦皮質(zhì)感覺(jué)區通常充當觸發(fā)記憶起始的角色，從初級感覺(jué)投射區出發(fā)至少形成兩條通路：一條通向背側，與額葉的運動(dòng)系統相連接，另一條通向腹側，與顳葉的邊緣系統相連接。陳述性記憶的神經(jīng)回路是視覺(jué)信號從視網(wǎng)膜經(jīng)外膝體到達視皮質(zhì)，在皮質(zhì)視覺(jué)信號需經(jīng)多級神經(jīng)元的處理加工才能被識別。除初級皮質(zhì) V1外，還要經(jīng)V2,V3和V4等高級的視皮質(zhì)的整合，再到顳葉以完成更為復雜的視覺(jué)信號的識別。然后經(jīng)顳下回與邊緣系統連接進(jìn)入回憶回路。邊緣系統主要包括外嗅和內嗅皮質(zhì)、杏仁復合體、海馬結構和旁海馬回。這些內側顳邊緣結構直接發(fā)出投射到丘腦內側核團(包括背內側核和前部核團的巨細胞部分)，同時(shí)也可以經(jīng)終紋的床核和乳頭體間接投射到上述丘腦內側核團。丘腦內側核團再投射到額葉的腹內側部分，包括眶額皮質(zhì)，內側前額葉以及扣帶皮質(zhì)。邊緣系統的這3個(gè)部分即內側顳葉、內側丘腦和腹內側額葉是認知性記憶(也就是陳述性記憶)回路中3個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節。在猿猴上的試驗結果證明，損壞其中一個(gè)環(huán)節，動(dòng)物即不能完成帶有認知性記憶的任務(wù)操作。邊緣系統的這3個(gè)部分又是通向基底前腦膽堿能系統的閘門(mén)，而基底前腦膽堿能系統被認為是另一個(gè)對認知性記憶十分重要的腦結構。膽堿能系統與邊緣系統有雙向的聯(lián)系，并可投射到大腦皮質(zhì)的廣泛區域，這樣就形成了一個(gè)陳述性記憶的神經(jīng)回路。在這個(gè)記憶回路中，丘腦是外界感知信息進(jìn)入大腦的閘口;杏仁體是邊緣系統的一部分，與情緒的加工處理和回憶有關(guān)。在這里，信息的“重要性”將被評估，并由此激發(fā)焦慮、逃跑、抗爭等等情緒和行為;海馬也是邊緣系統的一部分，負責與時(shí)間和空間有關(guān)信息的攝取和回憶。可以認為它是大腦的資料庫，其信息分門(mén)別類(lèi)排列，不帶情緒色彩，裝載“實(shí)質(zhì)性信息”。額葉主要負責多種信息的整合，以及對未來(lái)行為的計劃。由于它同時(shí)能夠提供對過(guò)去信息的回憶，因此也是對未來(lái)進(jìn)行計劃的平臺。
W.J.Jacobs and J.Metcalfe運用“熱系統/冷系統(Hot system/Cool system)”來(lái)解釋?xiě)毫顟B(tài)下的記憶工作模式，“冷整合系統”指海馬記憶系統的記錄和拷貝是客觀(guān)的，程序化的以自我傳記的形式進(jìn)行空間和時(shí)間的儲存;它的整合是完整的、中立的、信息化的，易于控制的程序，且是整體的。相反，熱整合系統指杏仁核則是直接的，快速，非常情緒化且不可逆轉，碎片狀;其記憶是被刺激驅使且完全是一種重溫的跡象，就像簡(jiǎn)單的回應。(De Kloet et al，1993)研究指出熱系統/冷系統對于越來(lái)越增加的應激反應是不同的：在低水平的應激反應時(shí)，在海馬的鹽皮質(zhì)激素受體產(chǎn)生增加適應應激反應，但在高水平的應激反應時(shí)，糖皮質(zhì)激素受體的連續占有鹽皮質(zhì)激素受體的結合點(diǎn)導致海馬變得不反應，甚至在更高的應激反應時(shí)變得功能紊亂;而熱系統對于不斷增加應激反應，表現為簡(jiǎn)單的反應增加。因此，在創(chuàng )傷壓力水平下，冷系統變得功能紊亂而此時(shí)熱系統變的高反應，這就意味著(zhù)內在編碼在這種條件下變得碎片狀，而不是空間時(shí)間的整合，充實(shí)完整和連貫的。
2.記憶的印痕與中樞神經(jīng)系統的突觸可塑性(LTP) 研究表明，正常的記憶印痕形成和學(xué)習與長(cháng)時(shí)程突觸增強(LTP)有關(guān)。在海馬的傳入纖維及海馬的內部環(huán)路主要形成3個(gè)興奮性突觸連接系統：來(lái)自眶回的前穿質(zhì)(perforant path,PP)→海馬齒狀回的CA4顆粒細胞;顆粒細胞發(fā)出的苔狀纖維(mossy fiber)→CA3錐體細胞;CA3錐體細胞發(fā)出的Schaffer側支→CA1錐體細胞。研究發(fā)現在CA4，CA1和CA3神經(jīng)元附近記錄到按刺激強度分級的誘發(fā)電位，形成LTP。誘導LTP的兩個(gè)主要因素是強直刺激的頻率和強度，一定強度的刺激可提高單個(gè)刺激引起的EPSP的幅度，而一定頻率的刺激可使EPSP產(chǎn)生疊加效應，作用的結果使突觸后膜的去極化達到一定程度，使位于NMDA受體通道內阻止Ca2 內流的Mg2 移開(kāi)，這樣當遞質(zhì)與NMDA受體結合后，通道打開(kāi)，Ca2 內流，胞內Ca2 濃度升高，繼后觸發(fā)一系列生化反應，改變膜的性質(zhì)，導致LTP產(chǎn)生。Ca2 在LTP誘導過(guò)程中起著(zhù)重要作用，在低 Ca2 溶液中不能誘導產(chǎn)生LTP效應，高濃度的 Ca2 可直接誘導LTP及增強誘導的效果。但是過(guò)高的Ca2 濃度會(huì )造成海馬的損傷，分子生物學(xué)的動(dòng)物實(shí)驗顯示：閾下刺激組實(shí)驗動(dòng)物電刺激停止后72h內海馬細胞鈣超載。細胞內游離Ca2 濃度持續增高，可促使大量Ca2 沉積于線(xiàn)粒體，導致其氧化磷酸化電子傳遞鏈脫藕聯(lián)，ATP合成障礙，致使神經(jīng)細胞內離子濃度異常而嚴重影響神經(jīng)元興奮性;同時(shí)，細胞內游離Ca2 濃度持續增高還可以通過(guò)與Ca2 結合蛋白結合而引發(fā)多種神經(jīng)毒性作用，而且在突觸后興奮性傳導、Ca2 內流誘發(fā)的突觸活動(dòng)性改變以及活動(dòng)依賴(lài)性核基因長(cháng)時(shí)程表達調控中有重要意義。因此，當細胞內Ca2 超載導致CaM-CaMKIIa信號途徑調控異常時(shí)，可觸發(fā)神經(jīng)細胞內這些復雜的信號轉導鏈，啟動(dòng)多級核轉錄因子，特別是 依賴(lài)性反應元件介導的基因調控路徑，引發(fā)神經(jīng)細胞長(cháng)時(shí)程基因表達、調控異常，促使CNS神經(jīng)可塑性改變，最終導致學(xué)習、記憶、行為等認知功能障礙與情緒反應異常。而患者在強的應激狀態(tài)下，會(huì )導致海馬內Ca2 超載，從而引起應激狀態(tài)下的不易消退的長(cháng)時(shí)效應或突觸形態(tài)改變，進(jìn)而導致創(chuàng )傷性記憶的障礙。
3.神經(jīng)內分泌功能紊亂 下丘腦-垂體-腎上腺(Hyothalamus-pituitary-adrental,HPA)軸系統在應激反應調控中有重要作用。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)是調節哺乳動(dòng)物應激所致內分泌，自分泌和行為反應最重要的神經(jīng)調質(zhì)之一。Bremner等通過(guò)對比檢驗患者與正常對照人群腦脊液CRF含量發(fā)現，前者明顯高于后者，提示PTSD患者體內存在HPA軸神經(jīng)內分泌調節功能紊亂。Yehuda(1998)發(fā)現：PTSD與其他應激個(gè)體有以下不同：
①皮質(zhì)醇的低水平(PTSD的患者可的松水平在尿液和唾液中明顯減低)，
②糖皮質(zhì)激素受體的敏感性增加，
③較強的負反饋抑制，
④下丘腦-垂體軸的各系統變得愈來(lái)愈敏感。另外Yehuda(2003)又發(fā)現PTSD患者及其后代的可的松水平均成較低的水平。
糖皮質(zhì)激素系統在HPA軸調控中亦有重要作用，其中皮質(zhì)醇可能有明顯的抗“應激”效應。Yehuda等研究表明，PTSD患者24h尿平均皮質(zhì)醇含量明顯減少，血漿基礎皮質(zhì)醇水平降低，淋巴細胞內糖皮質(zhì)激素受體數目增加，地塞米松抑制實(shí)驗顯示患者HPA軸負反饋抑制作用增強，推測急性創(chuàng )傷應激后或慢性應激狀態(tài)時(shí)，持續低皮質(zhì)醇反應和HPA軸負反饋抑制作用增強。皮質(zhì)醇低水平可延長(cháng)中樞和外周對NE的利用，這又可能影響對事件的記憶的鞏固。因為，動(dòng)物試驗表明，在低皮質(zhì)醇水平基礎上，交感神經(jīng)活動(dòng)可促進(jìn)學(xué)習能力;如果這一過(guò)程發(fā)生于PTSD患者，則對創(chuàng )傷事件的記憶加強鞏固，而且伴有強烈的主觀(guān)痛苦感;這種痛苦可改變人的心理活動(dòng)(感知、思維尤其對危險相關(guān)的感覺(jué)以及處理威脅的能力)，使得恢復延緩而反應增強，可能通過(guò)影響機體整合創(chuàng )傷經(jīng)歷的能力，最終導致PTSD。
在整體的應激心理神經(jīng)內分泌反應中，腎上腺糖皮質(zhì)激素是認知狀態(tài)下一個(gè)客觀(guān)變化指標，在急性應激和慢性應激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素水平都明顯提高。海馬內比其他腦區集中了更高濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素受體,即Ⅰ類(lèi)鹽皮質(zhì)激素受體(MR)和Ⅱ類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體(MR)，因此也是對應激過(guò)程特別敏感的一個(gè)腦區。當腎上腺糖皮質(zhì)激素受體與多數腎上腺糖皮質(zhì)激素結合，Ⅱ類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體和極少數結合。而當機體處于應激反應的狀態(tài)下，腎上腺糖皮質(zhì)激素的循環(huán)濃度提高，Ⅱ類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體的結合得到加強。電生理研究發(fā)現，Ⅰ類(lèi)鹽皮質(zhì)激素受體可以通過(guò)增加長(cháng)時(shí)程增強效驗(LTP)而增加海馬神經(jīng)可塑性。而Ⅱ類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體對LTP起相反作用。因此，長(cháng)時(shí)期應激引起的腎上腺糖皮質(zhì)激素濃度持續釋放，或者長(cháng)期接受腎上腺糖皮質(zhì)激素的處理，能導致海馬容量減少，海馬CA3區樹(shù)突萎縮，頂突觸結構發(fā)生改變、大量錐體細胞變薄和脫落，還發(fā)現齒狀回顆粒細胞的發(fā)生受到抑制。一般來(lái)說(shuō)，依賴(lài)海馬的認知功能失調的量和腎上腺糖皮質(zhì)激素的急性影響之間呈倒U型關(guān)系，慢性應激引起糖皮質(zhì)激素持續增高引起海馬基因表達異常，導致學(xué)習和記憶的能力受損。
4.PTSD的神經(jīng)解剖的改變和易感性 通過(guò)PET研究顯示PTSD患者在某些區域腦血流嚴重減低，包括眶額皮質(zhì)、前扣帶回、前額葉正中皮質(zhì)(Brodmann’s areas 2、9)、梭狀回/顳葉下皮質(zhì)，而在后扣帶回，左皮質(zhì)下相關(guān)區域及運動(dòng)皮質(zhì)的激活性增加，這些區域與記憶環(huán)路有關(guān)。PET及功能核磁MRI證實(shí)，杏仁核和前旁邊緣區對創(chuàng )傷性刺激的反應性增強;而前扣帶回和視前區的反應性降低(這些區域與恐懼反應有關(guān))。LeDoux(1998)發(fā)現，機體的恐懼反應與杏仁核有關(guān)，杏仁核將學(xué)習得到的感覺(jué)信息結合到適應反應(搏斗或逃跑)中去，使機體作行動(dòng)的準備(如心輸出量從胃腸道轉向肌肉，應激激素涌進(jìn)血流以提供能量)。這些活動(dòng)發(fā)生先于腦的“思維”部分(涉及大腦皮質(zhì)中的海馬)對威脅的估量，說(shuō)明杏仁核在這里起著(zhù)“攔路搶劫”(hijacked)的作用。因此LeDoux(1998)提出杏仁核是軀體的表達，陳述部位，它對任何與創(chuàng )傷匹配的遠隔問(wèn)題，不需要經(jīng)過(guò)大腦皮質(zhì)察覺(jué)和作出決定，就可激活恐懼反應。海馬負責長(cháng)期的陳述記憶，并將新的記憶歸檔(filing away)。海馬與杏仁核有聯(lián)系，故可以對其進(jìn)行控制。但有兩個(gè)問(wèn)題要注意：
①從杏仁核到海馬的是快速度通道，而返回的另一條通道提示海馬對杏仁核的制服并不是經(jīng)常可能的;同樣額葉前正中皮質(zhì)(一個(gè)可以抑制杏仁核功能的結構)的減少，加強了杏仁核的表達，也就增加了創(chuàng )傷記憶的集中和頻發(fā)。PTSD病人海馬體積減小(Yehuda),可以解釋患者的陳述性記憶的缺乏。但是不知這是否發(fā)生在遭遇創(chuàng )傷以前?但就是PTSD的易感因素。
②(Linda Carroll,2003.7)發(fā)現PTSD患者的前扣帶回區(Anterior Cingulate Cortex ，ACC)明顯小于正常人群，ACC在腦的情感調制過(guò)程中起到幫助患者注意到自身或環(huán)境的作用，而PTSD患者的ACC功能被削弱，但是不能表明PTSD遭遇創(chuàng )傷前ACC就較小，但是一旦發(fā)生為PTSD，ACC部分就被侵襲了，這可以幫助我們了解PTSD 的患者的臨床癥狀。另外腦電圖研究也表明：PTSD患者α波減少而β波增加, β興奮增加超過(guò)額葉正中皮質(zhì)平面和左枕部的區域，βII興奮增加表現在額葉，θ波范圍超過(guò)額葉正中區，表明皮質(zhì)的過(guò)度興奮，延長(cháng)覺(jué)醒時(shí)間，額葉對激活的調節失調，增加θ波興奮可以幫助解釋海馬體積的改變，說(shuō)明PTSD患者發(fā)生神經(jīng)生物學(xué)的改變。
另外研究表明：早期嚴重的應激反應和治療處理不當可以產(chǎn)生一連串的神經(jīng)生物學(xué)改變潛在的影響持續的腦發(fā)育。這些改變表現在多重水平上，神經(jīng)激素[下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus-pituitary-adrental,HPA)軸系統]的結構和功能;白質(zhì)并質(zhì)體的中央部分和左側新大腦皮質(zhì)，海馬及杏仁體發(fā)育變得稀疏，減低了額枝葉的電激惹能力和小腦蚓部的興奮能力。由于眶額回的稀疏，以及前扣帶回的稀疏，最后延及杏仁體的功能紊亂，既在一定的刺激閾時(shí)，額葉不能執行較高級的對低層面調節功能，導致了右側杏仁體的激活。缺乏對最先激活的神經(jīng)系統層面的抑制，維持了高反應(負面的癥狀)，也就減少了靈活的，更自動(dòng)的調節功能(正面的癥狀)。另外眶額回，前扣帶回及杏仁體系統也與自主神經(jīng)系統相聯(lián)系，上述系統的紊亂也導致自主神經(jīng)系統的功能紊亂，它將在一段長(cháng)時(shí)間內顯示一對非相關(guān)聯(lián)的事物的自動(dòng)控制模式，既交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)成分共同增加或減少，或不成對非相關(guān)事物的自動(dòng)控制模式，既表現自主神經(jīng)系統的反應部分分離：一部分改變缺失。也就是說(shuō)，自主神經(jīng)系統太容易被一種自動(dòng)平衡狀態(tài)代替，一旦代替，就很難再建立平衡，既對從心理應激所表現的迷走神經(jīng)的回縮和恢復的調節無(wú)能。由于早期損害導致神經(jīng)生物學(xué)改變，使這些個(gè)體更容易在成年易患PTSD。
目前的研究已經(jīng)顯示早期的精神創(chuàng )傷可以使個(gè)體發(fā)生神經(jīng)生物學(xué)改變從而成為PTSD的易感者;也探討了精神應激過(guò)于強烈或持久會(huì )導致有關(guān)記憶環(huán)路的損傷和調節中樞興奮和抑制過(guò)程中的神經(jīng)遞質(zhì)的表達改變，導致形成PTSD。但是其整個(gè)完整的病理機制的腦圖譜尚未完全清楚，但是沿著(zhù)精神應激記憶印痕的產(chǎn)生過(guò)程的探討，特別是對其神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)病理生理學(xué)的探討，也許可以最終揭示其機制。