遺傳性纖維蛋白原缺乏癥

(一)發(fā)病原因
多為常染色體隱性或顯性遺傳致纖維蛋白原缺乏。
(二)發(fā)病機制
纖維蛋白原是一種含有2964個(gè)氨基酸的大分子糖蛋白，分子量為34萬(wàn)，由Aα、Bβ、γ3條多肽鏈以鏈間二硫鍵即AαCys28、γCys8和Cys9相連構成的對稱(chēng)性二聚體(Aa、Bβ、γ)2，(Aα、Bβ、γ)。另外，單體中AαCys36與另一單體即CβC65組成的二硫鍵對形成二聚體分子也起到關(guān)鍵作用。
Aα、Bβ γ3條多肽鏈在肝臟由獨立的多核糖體合成其前體蛋白(各包括19、30、26個(gè)信號肽)，在粗面內質(zhì)網(wǎng)內將信號肽切除、疏水反應和二硫鍵形成等加工后，折疊、裝配成成熟的二聚體分子，最后經(jīng)糖基化、部分磷酸化分泌到胞外。
在成熟的纖維蛋白原二聚體分子中，中央區(E區)由6條多肽鏈的氨基端組成，形成二硫鍵結(DSK);2個(gè)外圍區(D區)由Bβ鏈和γ鏈的羧基端組成，而Aα鏈的羧基端折回參與E區結構。E區與D區之間由帶狀結構(coiled-coil區)相連，coiled-coil區為Aα、Bβ、γ 3鏈形成的α-螺旋結構，大約由110個(gè)氨基酸殘基組成，coiled-coil區兩端的二硫鍵對纖維蛋白原分子成熟二聚體結構的形成至關(guān)重要。
在凝血共同途徑中，凝血酶先裂解纖維蛋白原2條Aα鏈氨基端Argl6-Gly17釋出一對纖維蛋白肽A(FPA)，形成纖維蛋白單體Ⅰ(FMI);再裂解纖維蛋白原2條Bβ鏈氨基端Arg14-Gly15釋出一對纖維蛋白肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體Ⅱ(FM2)，此時(shí)纖維蛋白原的分子結構由(Aα、Bβ、γ)2變成(α、β、γ)2，暴露出纖維蛋白單體的聚合部位。通過(guò)E-D區、D-D區和邊-邊的非共價(jià)結合，形成不穩定的可溶性纖維蛋白單體(SFM)。在活化的凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2 的作用下，纖維蛋白單體(SFM)互相交聯(lián)，生成穩定的可溶性纖維蛋白，并將血液的有形成分包繞其中，形成牢固的止血血栓。
纖維蛋白原尚有與血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa結合的位點(diǎn)，從而介導血小板的聚集反應，協(xié)同起到止血作用。
纖維蛋白原Aα、Bβ、γ3條多肽鏈分別由3個(gè)獨立的基因FGA、FGB、FGG編碼，集中于4q28～4q31約50 kb的區域內，3個(gè)基因由5′至3′的排列順序為FGG、FGA、FGB。FGA基因全長(cháng)5.4kb，在生理情況下，由于3′端的不同剪接可產(chǎn)生2個(gè)不同的轉錄版本：人群中98%～99%剪接成5個(gè)外顯子，而1%～2%可產(chǎn)生6個(gè)外顯子的αE轉錄版本。FGB基因全長(cháng)8.2kb，有8個(gè)外顯子且呈逆序排列。FGG基因全長(cháng)8.4 kb，有10個(gè)外顯子。
遺傳性纖維蛋白原減低和功能異常時(shí)，纖維蛋白原基因都是存在的，但是，纖維蛋白原的合成、分泌或最終產(chǎn)物的細胞內處理等存在異常。當新合成的纖維蛋白原不能正常分泌而滯留在肝細胞的粗面內質(zhì)網(wǎng)中，可能導致肝臟疾病的發(fā)生。
在動(dòng)物實(shí)驗中將小鼠的Aα鏈基因剔除后可以導致纖維蛋白原所有的3條鏈缺失。基因剔除小鼠的胚胎發(fā)育并沒(méi)有明顯的異常，但是，在出生時(shí)有1/3的小鼠發(fā)生明顯出血，主要出血部位有腹腔、皮膚和關(guān)節腔。由于在出生時(shí)發(fā)生出血最終都可以得到控制，因此，雖然有反復發(fā)作的出血，大多數小鼠都可以活到成年，但是，雌性小鼠無(wú)法進(jìn)行正常懷孕。
在真正的低纖維蛋白原血癥中，患者的纖維蛋白原的2條等位基因是正常的。與之相反，無(wú)纖維蛋白原血癥的2條基因呈雜合狀態(tài)，一條正常，另外一條異常。無(wú)論是無(wú)纖維蛋白原血癥或是低纖維蛋白原血癥，纖溶系統和其他的凝血途徑都完全正常，機體中不應存在任何使凝血機制激活、纖維蛋白原消耗或降解的情況。另外，位于4號染色體上的纖維蛋白原基因所包含的3個(gè)獨立的基因α、β和γ在無(wú)纖維蛋白原血癥的患者中都存在，導致無(wú)纖維蛋白原血癥的分子機制尚不十分清楚。無(wú)纖維蛋白原血癥為常染色體隱性遺傳性疾病。許多病例都是由于近親婚姻所導致。
導致無(wú)纖維蛋白原血癥最常見(jiàn)的基因突變?yōu)镕GA基因ⅣS4+1G>T的剪接突變，即FGA基因4號內含子的第一個(gè)堿基G置換為T(mén)，從而改變4號內含子5′剪接點(diǎn)的保守序列，影響其與U1snRNP的結合，最終導致FGA基因的異常剪接。上海瑞金醫院上海血液學(xué)研究所發(fā)現1例遺傳性無(wú)纖維蛋白血癥家系，父系家族成員FgFGA基因外顯子3-內含子3交界處，缺失AGTA或GTAA，母系家族成員則存在另一個(gè)大片段缺失，先證者為這兩種突變的復合雜合。
無(wú)纖維蛋白原血癥的基因型與表型間關(guān)系并不確定。一般纖維蛋白原基因截短得愈多，纖維蛋白原水平愈低，從而產(chǎn)生低或無(wú)纖維蛋白原血癥。但是，同一基因型也可產(chǎn)生不同的表型。總體上講，在無(wú)纖維蛋白原血癥的患者中雖然某些篩查實(shí)驗，如APTT、出血時(shí)間明顯異常，但是，臨床上出血的表現并不嚴重，這一現象與纖維蛋白原基因剔除小鼠中所觀(guān)察的現象相吻合，只是在臨床中無(wú)纖維蛋白原血癥的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的概率并沒(méi)有明顯的升高。在部分患者中甚至有血栓形成，其機制可能與血管內血小板的異常聚集有關(guān)。