甲狀腺癌術(shù)后用藥 6 大規范

　　眾所周知，甲狀腺癌是目前發(fā)病率最高的內分泌系統惡性腫瘤，它主要有四種類(lèi)型：包括乳頭狀癌，濾泡性癌，髓樣癌和未分化癌。其中又以乳頭狀癌和濾泡性癌最為常見(jiàn)，此兩種合稱(chēng)分化型甲狀腺癌，占所有病人的 95% 左右。

　　早期，甲狀腺癌術(shù)后病人不吃甲狀腺素

　　過(guò)去，分化型甲狀腺癌的病人主要以手術(shù)治療為主，術(shù)后不再進(jìn)行任何治療，導致一部分病人出現復發(fā)和轉移。直到 1950 年代，研究發(fā)現通過(guò)口服甲狀腺素抑制促甲狀腺激素（TSH）的水平，可以抑制腫瘤細胞的生長(cháng)從而降低甲狀腺腫瘤的復發(fā)，并在 1954 年人工合成了左旋甲狀腺素的藥物。自此，手術(shù)以后口服甲狀腺素的 TSH 抑制治療才逐漸被重視起來(lái)，但到底應該吃多少劑量的甲狀腺素一直沒(méi)有標準。

　　相當長(cháng)時(shí)期里，病人超生理劑量服用甲狀腺素

　　1994 年，美國醫生 Mazzaferri 等報道了大宗病例的 30 年隨訪(fǎng)結果分析顯示：手術(shù)+同位素治療+TSH 抑制治療可以明顯提高分化型甲狀腺癌病人的生存率和減少復發(fā)。在當時(shí)由于晚期病人相對較多，TSH 抑制到 0.1 mIU/L以下確實(shí)可以有效的降低腫瘤的復發(fā)和轉移。所以，在相當長(cháng)的一段時(shí)期內，長(cháng)期超生理劑量的 TSH 抑制治療成為規范的分化型甲狀腺癌治療中一個(gè)重要的手段。

　　隨著(zhù)人們對甲狀腺腫瘤的日益重視和常規普查的開(kāi)展，目前絕大部分病人都在早期被發(fā)現并得到了有效的治療，超生理劑量的甲狀腺素藥物治療是否還適用；長(cháng)期口服大劑量甲狀腺素帶來(lái)的藥物副作用：如骨質(zhì)疏松，心律失常等也逐漸被關(guān)注。所以，隨著(zhù)疾病譜的改變，TSH 抑制治療的策略也需要進(jìn)行改變。

　　從今往后，要根據腫瘤的情況來(lái)確定甲狀腺素的服藥劑量和療程

　　因此，無(wú)論是 2012 年發(fā)表的“中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌的診療指南”，還是2015年正式發(fā)布的 2015 版“美國ATA分化型甲狀腺癌的診療指南”，兩者均對甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療做出了修訂。對于不同復發(fā)危險度的病人，明確采取不同水平的TSH抑制治療，并結合病人的體質(zhì)和對甲狀腺藥物的耐受度來(lái)調整藥物使用的劑量和療程的長(cháng)短。

　　這一修訂，改變了過(guò)去要么不吃藥，要么吃太多的現象。我們稱(chēng)之為雙風(fēng)險管理模型，簡(jiǎn)單的說(shuō)就是把病人根據腫瘤的情況分為低危，中危和高危型來(lái)確定TSH抑制的水平，從而確定甲狀腺素的服藥劑量和療程。

　　一般來(lái)說(shuō)，復發(fā)高危患者TSH需抑制在 0.1 以下，中危患者TSH 抑制在 0.1~0.5 之間，低危患者 TSH 抑制在 0.5~2 之間即可。再根據病人的年齡、心臟功能情況等對甲狀腺藥物的耐受度也分為低危和中高危人群，進(jìn)行微調。建議中高危患者終身抑制，低危患者抑制治療時(shí)間 5~10 年，之后改為替代治療。

　　需要注意的是：

　　一、具體的服藥劑量和療程首先應當征詢(xún)專(zhuān)業(yè)醫生的意見(jiàn)；

　　二、要按時(shí)足量口服甲狀腺素，人工合成的左旋甲狀腺素制劑由于藥物濃度比較恒定效果優(yōu)于生物制劑；

　　三、要遵循藥物說(shuō)明書(shū)中推薦的服藥時(shí)間和方法，以免發(fā)生藥物與食物的相互影響降低藥物的吸收；

　　四、要注重隨訪(fǎng)，定期監測甲狀腺激素和 TSH 水平，調整劑量期間 1 個(gè)月檢查一次，以后每 3~6 月一次，避免藥物過(guò)量或不足帶來(lái)的副作用和影響治療效果；

　　五、適時(shí)進(jìn)行心臟功能的評估，絕經(jīng)后婦女適當補充維生素D和鈣劑；

　　六、規范服用甲狀腺素藥物不會(huì )影響懷孕和生育，當然，還是需要在醫生的指導下調整藥物劑量。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物療法

　　甲狀腺圖書(shū)館

　　抗甲狀腺藥物（antithyroid drugs, ATD）主要有甲巰咪唑（MMI）、丙基硫氧嘧啶（PTU）。

　　ATD 治療 Graves 病的緩解率 30%-70% 不等，平均 50%。適用于病情輕，甲狀腺輕、中度腫大的甲亢病人。年齡在 20 歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合并嚴重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者均宜采用藥物治療。

　　服用劑量

　　一般情況下治療方法為：MMI 30-45㎎/天或 PTU 300-450㎎/天，分三次口服，MMI 半衰期長(cháng)，可以每天單次服用。當癥狀消失，血中甲狀腺激素水平接近正常后逐漸減量。

　　由于 T4 的血漿半衰期 7 天，加之甲狀腺內儲存的甲狀腺激素釋放約需要兩周時(shí)間，所以 ATD 開(kāi)始發(fā)揮作用多在 4 周以后。減量時(shí)大約每 2-4 周減藥一次，每次 MMI 減量 5-10㎎/天（PTU 50-100㎎/天），減至最低有效劑量時(shí)維持治療，MMI 約為 5-10㎎/天，PTU 約為 50-100㎎/天，總療程一般為 1-1.5 年。

　　近年來(lái)提倡 MMI 小量服用法，即 MMI15-30㎎/天。治療效果與 40㎎/天相同。治療中應當監測甲狀腺激素的水平。但是不能用 TSH 作為治療目標。因為 TSH 的變化滯后于甲狀腺激素水平 4-6 周。阻斷-替代服藥法（block-and-replace regimens）是指啟動(dòng)治療時(shí)即采用足量 ATD 和左甲狀腺素并用。其優(yōu)點(diǎn)是左甲狀腺素維持循環(huán)甲狀腺激素的足夠濃度，同時(shí)使得足量 ATD 發(fā)揮其免疫抑制作用。該療法是否可以提高 ATD 治療的緩解率還有爭議，該服藥法未被推薦使用。

　　停藥時(shí)甲狀腺明顯縮小及 TSAb 陰性者，停藥后復發(fā)率低；停藥時(shí)甲狀腺仍腫大或 TSAb 陽(yáng)性者停藥后復發(fā)率高。復發(fā)多發(fā)生在停藥后 3-6 個(gè)月內。在治療過(guò)程中出現甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大時(shí)可酌情加用左甲狀腺素或甲狀腺片。

　　ATD的副作用

　　抗甲狀腺藥物的副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等。MMI 的副作用是劑量依賴(lài)性的；PTU 的副作用則是非劑量依賴(lài)性的。兩藥的交叉反應發(fā)生率為 50%。發(fā)生白細胞減少（＜4.0×109/L），通常不需要停藥，減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細胞藥物，如維生素B4、鯊肝醇等。

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