早期妊娠甲亢與子癇

　　妊娠意味著(zhù)新生命的孕育，為一個(gè)家庭、一個(gè)家族帶來(lái)了新的希望，在傳統文化中以家為重的中國社會(huì )里，人們對妊娠的重視程度不言而喻。然而，與妊娠同期而至的，還有妊娠期高血壓疾病，這位不速之客打破了本應喜悅祥和的氛圍。

　　從妊娠期發(fā)現高血壓，到子癇前期，再到子癇，整個(gè)過(guò)程呈進(jìn)行性發(fā)展。在這個(gè)過(guò)程中，子癇前期猶如一個(gè)分水嶺，標志著(zhù)靶器官損害的開(kāi)始。因此，如何診斷子癇前期，是攻克妊娠期高血壓疾病的關(guān)鍵所在。

　　子癇前期診斷標準變化及機制

　　子癇前期影響著(zhù)全球范圍內2%~8%的孕婦[1]。其診斷由最初的三大主癥“高血壓、蛋白尿、水腫”到現在「妊娠20周后孕婦出現高血壓病存在任何一種器官或系統累及，包括心、肺、肝、腎等重要器官，包括血液系統、消化系統、神經(jīng)系統的異常改變，包括胎盤(pán)-胎兒受到累及等」[2]。此番診斷標準的變化映射著(zhù)臨床對子癇前期早期診斷及早期干預的越發(fā)重視。

　　至于為何會(huì )出現子癇前期，目前學(xué)界莫衷一是，大家認為可能的因素有胎盤(pán)形成不良，滋養細胞浸潤，子宮螺旋動(dòng)脈重塑，以及隨后而來(lái)的炎癥、代謝及血栓性反應等[1]。

　　妊娠甲亢是子癇前期危險因素

　　女性妊娠后，可能隨著(zhù)妊娠的進(jìn)程出現某些妊娠期特有的變化，比如由于受TSH和hCG的作用，甲狀腺呈中度增大，甲狀腺素的分泌增多[7]。甲狀腺激素在胎盤(pán)形成及調節各種代謝、炎癥過(guò)程中都有重要功能，對母嬰健康十分關(guān)鍵。但在某些病理狀態(tài)下，妊娠婦女可產(chǎn)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥，如TSH受體的刺激性抗體，毒性甲狀腺腺瘤或甲狀腺腫等。

　　甲狀腺功能紊亂會(huì )對胎盤(pán)形成、炎癥、代謝等方面造成影響。現已有證據提示妊娠期甲亢是子癇前期的一個(gè)危險因素，FT4升高的孕婦發(fā)生子癇前期風(fēng)險比FT4水平正常孕婦高2.1倍[3]。但是因為生理因素也會(huì )導致妊娠甲狀腺激素分泌增多，所以?xún)H僅根據甲狀腺激素的水平來(lái)預測子癇前期顯然是不合適的。

　　那么，妊娠甲亢與子癇前期，這兩者之間的開(kāi)關(guān)，什么時(shí)候應該打開(kāi)，什么時(shí)候又應該關(guān)上呢？

　　妊娠期甲狀腺功能與hCG

　　追溯到上個(gè)世紀九十年代，Glinoer D[4]等研究者對妊娠婦女的甲狀腺功能做了統計分析，發(fā)現妊娠婦女甲狀腺功能顯著(zhù)增高，同時(shí)，他們發(fā)現hCG在妊娠早期能夠顯著(zhù)促進(jìn)甲狀腺功能。hCG通過(guò)其TSH樣作用，可以結合母體甲狀腺細胞TSH受體，從而促進(jìn)甲狀腺功能，并可引起甲狀腺腫大。

　　hCG是妊娠過(guò)程中重要的激素，除了第一時(shí)間告訴我們懷孕的診斷之外，它也是早期引起妊娠劇吐的主要原因。有研究統計，由hCG濃度升高引起的妊娠劇吐孕婦當中，有40%~60%出現了甲狀腺功能亢進(jìn)。這種妊娠劇吐對母嬰具有積極意義，提示這種甲狀腺功能亢進(jìn)可能是生理性的，而不是病理性的。[5]

　　hCG作為妊娠甲亢與子癇前期之間的開(kāi)關(guān)

　　既然hCG的生理作用可能會(huì )導致妊娠期甲亢，那么是否可以根據hCG來(lái)判斷妊娠甲亢是否能作為子癇前期的危險因素呢？也就是說(shuō)，hCG是否可以作為妊娠甲亢與子癇前期之間的開(kāi)關(guān)來(lái)告訴我們，什么情況下，妊娠甲亢應該引起我們重視，需要采取子癇前期的預防性治療？

　　2016年，來(lái)自荷蘭的Tim I M Korevaar等人[1]統計了5146名孕婦（妊娠6~18周），其子癇前期發(fā)生率為2.6%。已知甲亢孕婦子癇前期發(fā)生率增加，為進(jìn)一步探索，研究者將甲亢孕婦分為hCG升高組和低組。結果發(fā)現，甲亢合并hCG升高組與甲狀腺功能正常組相比，其發(fā)生子癇前期風(fēng)險無(wú)明顯差異；而甲亢合并hCG較低組發(fā)生子癇前期的風(fēng)險比甲狀腺功能正常組升高3.4~11.1倍。在BMI較高的孕婦中，這種現象更明顯。

　　基于統計結果，研究者指出，由hCG升高引起的妊娠甲亢是一種生理現象，可以不用治療，而hCG不升高的妊娠甲亢則是子癇前期的危險因素，需要引起臨床醫生警惕。

　　關(guān)于hCG是否能直接作為子癇前期的預測指標，Tim I M Korevaar等人統計結果顯示hCG與子癇前期發(fā)病率無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，但也有研究者指出hCG可以通過(guò)免疫、炎癥等途徑與子癇前期相關(guān)[6]，如下圖所示。其具體機制有待進(jìn)一步研究。

　　這是臨床上首次提出在早期妊娠的甲亢孕婦中檢測hCG，以此判斷孕婦甲亢是否是子癇前期的危險因素，以及是否需要預防性治療。由此可以極好地幫助我們避免過(guò)度治療，尤其是避免某些治療藥物的副作用，如致畸等。

　　隨著(zhù)醫學(xué)發(fā)展以及國人健康意識提高，我們越來(lái)越關(guān)注疾病的早期診斷早期預防。但同時(shí)，我們需要意識到，早期診斷疾病由于指標有限，很有可能出現假陽(yáng)性，導致過(guò)度治療。在孕婦中，這種情形尤其需要謹慎對待，因為許多藥物或治療手段會(huì )對母嬰健康產(chǎn)生影響。因此，我們需要更加準確、有效的診斷指標來(lái)指導我們臨床治療。這是我們每個(gè)醫務(wù)工作者的共同期待，也是每個(gè)醫學(xué)研究者的共同目標。

　　讓甲亢患者對腦卒中說(shuō)「不」

　　2014年，在“卒中新的危險因素：監測和干預”論壇上， 第三軍醫大學(xué)第一附屬醫院神經(jīng)內科主任醫師陳康寧表示，卒中的預防除了10個(gè)傳統危險因素外，還需關(guān)注包括甲亢在內的10個(gè)可能的新危險因素。王擁軍教授也同意并強調“許多新危險因素的證據鏈雖未補齊，但它們仍有極深的研究?jì)r(jià)值。”

　　近年來(lái)，國內外研究均證實(shí)了甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性，然而臨床上，由于機制與臨床路徑不明、醫療人員不重視、患者服藥依從性差等原因，甲亢患者并發(fā)腦卒中的風(fēng)險越來(lái)越高，如何預防值得關(guān)注。

　　甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性

　　多年前，甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性就已見(jiàn)諸于文獻報道[1]，但最初人們關(guān)注的重心主要是甲亢導致的房顫與腦卒中的相關(guān)性。隨后的一些文獻報道表明，甲亢本身與腦血管病變也可能存在密切的關(guān)聯(lián)。

　　Sheu等[2]曾對臺灣地區年齡介于18-44歲的青年人群進(jìn)行了長(cháng)期隨訪(fǎng)，其結果表明，存在甲亢的青年人群在5年內發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險為1%，與之對比的甲狀腺功能正常人群的這一風(fēng)險為0.7%，在校正年齡、性別、收入、高血壓、冠心病、房顫等相關(guān)因素后，甲亢人群的缺血性腦卒中風(fēng)險是正常人群的1.44 倍。

　　甲亢升高缺血性腦卒中風(fēng)險可能涉及了多個(gè)方面的機制：

　　首當其沖的機制是房顫，而房顫升高腦卒中風(fēng)險早已經(jīng)眾所周知，已有研究表明甲亢患者的新發(fā)房顫與缺血性腦卒中風(fēng)險的升高明確相關(guān)[3]。甲亢導致房顫的機制在于甲狀腺激素可提高心率、縮短有效不應期、升高房?jì)葔翰⑶以黾臃啃援愇患?dòng)[4]。

　　其次是甲亢可能導致機體凝血功能的改變。有研究表明，甲狀腺激素的增加可能造成肝源性凝血因子II、VII、VIII、IX、X等的生成增加、纖維蛋白原水平升高、抗凝血活性下降、纖溶活性降低、血管內皮細胞活化等，由此導致血液高凝狀態(tài)[5]。

　　另一個(gè)不容忽視的機制是自身免疫，臨床大部分甲狀腺功能亢進(jìn)與Graves’病有關(guān)。有研究發(fā)現，顱內大動(dòng)脈狹窄的患者中，存在甲狀腺抗過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平升高的患者比例更高[6]。

　　規律服用抗甲狀腺藥物以規避腦卒中

　　鑒于甲亢會(huì )增加患者罹患腦卒中的風(fēng)險，盡管甲亢與腦卒中發(fā)病之間的相關(guān)性仍未得出確切的結論，患者及醫護人員仍需尋找有效措施，以規避腦卒中。

　　抗甲狀腺藥物具有抗免疫和抗甲狀腺的作用，不僅能抑制TPO和脫碘酶活性而影響甲狀腺激素的代謝，還可直接抑制甲狀腺細胞活性、調節T 細胞功能、影響甲狀腺抗原表達，使自身抗體產(chǎn)生減少[7]，常用藥物包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、卡吡嗎唑等。

　　有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現，甲亢患者經(jīng)甲巰咪唑治療后血漿纖維蛋白原水平即恢復正常[8]；也有文獻報道，規律抗甲狀腺治療使甲狀腺激素恢復正常水平后，患者血循環(huán)中血管性血友病因子（vWF）水平也降至正常[9]，而后者是反映內皮功能障礙和促凝血的指標。

　　近期，臺灣學(xué)者回顧性分析了2003-2006年間臺灣健保局數據庫內收錄的甲亢患者數據，對比了抗甲狀腺藥物服藥依從性與缺血性腦卒中發(fā)病率的相關(guān)性。其結果表明，相比于服藥依從性良好的甲亢患者，服藥依從性較差的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險顯著(zhù)升高，不論是45歲以下人群還是45歲以上人群；不過(guò)，這種差異在伴房顫的甲亢患者中并不顯著(zhù)，這部分患者還需要聯(lián)合抗凝治療[4]。

　　因此，對于未有腦部病變的甲亢患者而言，自甲亢確診起，應敦促患者規律服用抗甲狀腺藥或接受其他治療手段，有效控制甲亢病情并按時(shí)監測腦部病變，盡可能避免腦卒中的發(fā)生及其帶來(lái)的不良結局。對于腦或心血管已有輕微病變者，抗甲狀腺藥物治療同樣有效，有學(xué)者在病例報道中指出，患者甲狀腺激素水平恢復正常后，血管狹窄部位可能恢復正常，神經(jīng)系統損害也可隨之好轉[10]。

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