分化型甲狀腺癌診療的主要標志物

　　日前，“血清腫瘤標志物在甲狀腺癌診療中的臨床應用”專(zhuān)家研討會(huì )在天津召開(kāi)。天津市腫瘤醫院副院長(cháng)高明教授擔任會(huì )議主席。復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院吳毅教授、郭林教授、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫院陸漢魁教授、中國人民解放軍總醫院呂朝暉教授、中國醫科大學(xué)附屬第一醫院關(guān)海霞教授、昆明醫科大學(xué)附屬第一醫院程若川教授、天津市腫瘤醫院張鵬教授共同出席了研討會(huì )。

　　隨著(zhù)分子生物學(xué)標志物的發(fā)展，越來(lái)越多的腫瘤標志物應用于臨床。陸漢魁教授建議，對于分化型甲狀腺癌（DTC）患者的術(shù)后隨訪(fǎng)，甲狀腺球蛋白（Tg）是最關(guān)鍵的血清標志物。合理應用腫瘤標志物 Tg，提高診斷的敏感性和特異性，對于 DTC 患者術(shù)后隨訪(fǎng)和預后評估具有重要價(jià)值，有助于更好地實(shí)現 DTC 的管理。

　　Tg 是甲狀腺濾泡細胞內的一組功能性糖蛋白復合物，其生理功能主要是甲狀腺激素的碘化合成，其生理活性受促甲狀腺激素（TSH）刺激，在生理條件下，血循環(huán)中可檢測出少量部分。患者血清 Tg 升高的主要原因是甲狀腺良性疾病和甲狀腺惡性疾病，其中前者包括甲狀腺濾泡破壞、機能亢進(jìn)、藥物及特殊食物的影響，后者主要指分化型甲狀腺癌（DTC），主要包括 DTC 細胞增生、轉移，以及經(jīng)放射性碘 131I 等治療后短期內被破壞凋亡。

　　但當正常甲狀腺組織被全部清除后（清甲），DTC 細胞活動(dòng)釋放是 Tg 的唯一來(lái)源，此時(shí)若在血清中檢測有 Tg，往往提示 DTC 病灶殘留或復發(fā)。吳毅教授指出，Tg 是 DTC 患者清甲治療后療效判斷和動(dòng)態(tài)監測的主要判斷指標，是對 DTC 進(jìn)行病程監測、后續效果評估和預后診斷的重要判斷依據。

　　根據目前國內外有關(guān)甲狀腺癌的診療指南，DTC 患者在接受手術(shù)治療以及放射性 131I（RAI，清甲）治療和甲狀腺激素替代抑制（也稱(chēng) TSH 抑制）治療后，診斷與隨訪(fǎng)主要依靠血清 Tg 檢測和超聲等其他影像學(xué)檢查。DTC 患者應定期和長(cháng)期接受血清 Tg 檢測，方便及時(shí)發(fā)現病灶復發(fā)、轉移或 / 和對相關(guān)后續治療進(jìn)行客觀(guān)有效的評價(jià)及預后判斷。高明教授指出，臨床醫生可通過(guò) Tg 的持續動(dòng)態(tài)監測，了解全甲狀腺切除術(shù)后患者的疾病發(fā)展和腫瘤負荷情況。

　　研究已證實(shí)，DTC 患者經(jīng)甲狀腺手術(shù)并聯(lián)合 RAI 治療（清甲）后，在 TSH 刺激后（TSH>30 mIU/L）且無(wú)抗甲狀腺球蛋白自身抗體（TgAb）干擾的前提下，血清 Tg 對判斷 DTC 殘留或復發(fā)的診斷敏感性與特異性最高。

　　陸漢魁教授指出，多數 DTC 患者的血清 Tg 水平與病灶的大小或轉移廣泛程度密切相關(guān)，并與患者的預后有關(guān)。低 Tg 患者的 DTC 病灶往往較小或局限，RAI 療效較好。高 Tg 患者尤其 Tg 濃度＞1000.0 ng/L（ECLIA 方法可稀釋定量），則提示有嚴重的遠處轉移。許多 DTC 患者術(shù)前的遠處轉移初始診斷僅依靠血清 Tg 檢測來(lái)輔助明確。

　　多數高 Tg 患者對 RAI 治療的反應性較差，即使 RAI 治療顯效，預后也明顯不及低 Tg 患者。持續高 Tg 患者的腫瘤相關(guān)性致死率明顯升高。DTC 患者術(shù)后臨床無(wú)復發(fā)跡象且甲狀腺激素抑制治療中 Tg 濃度＜1ng/mL，給予 rTSH 或停用甲狀腺激素后，若血清 Tg＞2ng/mL，則約 1/3 患者可能依然存在病灶。

　　此外，臨床使用血清 Tg 進(jìn)行 DTC 檢測時(shí)，提高 Tg 檢測的靈敏度非常重要。高靈敏度的 Tg 檢測有助于及早發(fā)現 DTC 術(shù)后患者的微小轉移灶，以羅氏診斷新一代 Elecsys? TgII 為例，TgII 靈敏度較 Tg（0.1ng/mL）更進(jìn)一步提高為 0.04 ng/ml，其測量上限修改為 500.0 ng/ml（Tg 為 1000.0 ng/mL）。TgII 與 Tg 檢測結果高度一致，相關(guān)系數保持在 0.969 ~0.991，可以有效保證 DTC 患者監測的連續性。隨著(zhù)血清 Tg 檢測靈敏度的進(jìn)一步升高，預期更多的 DTC 患者或會(huì )被明確排除殘留病灶，或更早被發(fā)現殘留、復發(fā)或轉移病灶。

　　分化型甲狀腺癌術(shù)后

　　研究發(fā)現，分化型甲狀腺癌術(shù)后促甲狀腺激素（TSH）水平控制應當適中，而不應過(guò)于嚴格。來(lái)自美國 MD Anderson 腫瘤中心的 Carhill 博士在美國甲狀腺協(xié)會(huì )年會(huì )上報告了該團隊的研究結果，他們對一項注冊研究的數據進(jìn)行分析后發(fā)現，適當的控制 TSH 水平有助于改善患者的總生存期和無(wú)病生存期。

　　Carhill 博士在報告中提到：“嚴格地控制 TSH 不能改善患者的總生存期。”但同時(shí)，Carhill 博士也提到，由于缺少針對分化型甲狀腺癌治療措施進(jìn)行的前瞻性研究，因此對腫瘤術(shù)后 TSH 的控制水平一直存在爭論，許多指南都依賴(lài)專(zhuān)家共識。

　　Carhill 博士及同事分析了全美甲狀腺癌治療協(xié)作組中收集的患者資料，該計劃是一項多中心注冊研究計劃，對 1987 年至 2012 年期間全美多家治療中心初治后的分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行跟蹤隨訪(fǎng)。

　　最終，共有 4941 例初次治療（包括甲狀腺切除術(shù)和放射性甲狀腺治療）后行長(cháng)期 TSH 抑制治療的患者接受隨訪(fǎng)，平均隨訪(fǎng)周期為 6 年。研究發(fā)現，分化型甲狀腺癌 III 期患者接受放射性碘治療后總生存期延長(cháng)，IV 期患者同時(shí)接受甲狀腺切除術(shù)或放射性碘治療后總生存期延長(cháng)。

　　Carhill 博士及其同事還發(fā)現，適當抑制 TSH 水平與各期患者總生存期改善有關(guān)；此外，適當抑制 TSH 水平也與各期患者無(wú)病生存期改善有關(guān)。研究者還提到，適當抑制 TSH 水平對發(fā)生遠處轉移的患者也有益處，能夠改善這類(lèi)患者的總生存期。在確診后 1 年統計患者總生存率時(shí)，適當抑制 TSH 有益，但在確診后 5 年統計總生存率卻沒(méi)有改善。

　　Carhill 博士說(shuō)，適當抑制 TSH 有助于延長(cháng)患者生存期，這一觀(guān)點(diǎn)與以往的報道不同，以往多認為嚴格抑制 TSH 有助于改善高危患者的總生存期。Carhill 博士及其同事認為，適當的抑制 TSH 至少在患者被確診后 3 年內是有益的，“即使術(shù)后出現遠處轉移，患者也不應嚴格地限制 TSH，對高危患者而言，適當的 TSH 控制至少在 3 年內也是有益的。”

　　紐約紀念斯隆凱特琳腫瘤中心的 Tuttle 教授是本屆年會(huì )學(xué)術(shù)委員會(huì )的主席，在被問(wèn)及 TSH 抑制治療的時(shí)間和方式時(shí)說(shuō)到：“近年來(lái)，專(zhuān)科醫生已經(jīng)逐漸減少了強化治療的使用”。

　　Tuttle 教授認為，“之前，我們往往要求持續嚴格限制 TSH 水平，但是發(fā)現這會(huì )導致一些并發(fā)癥，如骨質(zhì)疏松和心房顫動(dòng)，這項新的研究幫助我們了解哪些患者需要 TSH 抑制治療，哪些患者可以限制得相對寬松一些。

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