兒童艾滋病的臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展？

　　艾滋病已經(jīng)成為全球兒童死亡的一個(gè)重要原因，未接受抗反轉錄病毒治療（anti－retroviraltherapy，ART）的感染兒童大部分于2歲以?xún)人劳觥?/p>

　　一、傳播途徑

　　兒童艾滋病傳播途徑以母嬰傳播最常見(jiàn)，經(jīng)血傳播次之，性傳播少見(jiàn)。母嬰傳播已經(jīng)成為兒童感染HIV的主要途徑。在不采取任何干預措施的情況下，發(fā)達國家母嬰傳播率為15%～25%，發(fā)展中國家為25%～40%。我國某些HIV高流行地區母嬰傳播率高達35%。醫源性感染最近有所抬頭，內鏡、口腔科醫療器械消毒不嚴格也成為兒童艾滋病傳播的一個(gè)重要窗口。

　　二、兒童艾滋病臨床表現及特點(diǎn)

　　與成人一樣，艾滋病感染兒童主要并發(fā)機會(huì )性感染和繼發(fā)性腫瘤，但感染兒童臨床表現更有如下特點(diǎn)。

　　1．疾病進(jìn)展較快，病死率較高：相比成人，兒童免疫器官發(fā)育尚不成熟，免疫功能尚未完全建立，感染HIV后潛伏期較短（1～2年），且一旦發(fā)病，進(jìn)展很快，更易并發(fā)機會(huì )性感染，病死率高。HIV感染兒童的疾病進(jìn)展風(fēng)險與兒童的年齡呈負相關(guān)，年齡越小，疾病快速進(jìn)展的風(fēng)險越大，免疫損傷更嚴重，機會(huì )性感染率更高，病死率亦更高。最近研究發(fā)現，50%的HIV感染兒童在1歲時(shí)出現中度免疫抑制，20%的兒童表現為重度免疫抑制，15%的感染兒童在1歲時(shí)發(fā)展到艾滋病或死亡。未接受ART的感染兒童大部分于2歲以?xún)人劳觥?/p>

　　2．表現形式更為多樣，以皮膚、黏膜及口腔病變最為常見(jiàn)：西部非洲HIV陽(yáng)性的兒童（18個(gè)月～16歲）黏膜和皮膚損傷發(fā)生率達64%。艾滋病晚期兒童有黏膜或（和）皮膚表現的高達85%。口腔病變是兒童HIV感染的另一個(gè)特征。有證據表明，腮腺、唾液腺腫大，包括口腔黏液囊腫和舌下囊腫可能是HIV感染的最初癥狀或表現。因此，全面的口腔檢查不僅對艾滋病診斷有幫助，而且有助于監測疾病進(jìn)展。

　　3．常出現生長(cháng)發(fā)育異常和智力發(fā)育障礙：多數HIV感染兒童出生后8個(gè)月開(kāi)始出現體質(zhì)量和身高發(fā)育異常，智力發(fā)育障礙、癡呆及其他神經(jīng)精神癥狀；但有少數HIV感染兒童出生時(shí)就有臨床癥狀，平均出現臨床癥狀的時(shí)間為出生后17個(gè)月。影響艾滋病兒童生長(cháng)發(fā)育和智力障礙的因素十分復雜，可能與營(yíng)養缺乏、內分泌功能障礙、代謝因素、遺傳因素、家庭環(huán)境、受教育的程度和經(jīng)濟狀況等有關(guān)，而大多數學(xué)者認為，最主要的原因可能為HIV感染中樞神經(jīng)系統。

　　HIV相關(guān)癡呆（HAD）是HIV感染兒童最嚴重的中樞神經(jīng)系統表現，CT掃描提示腦皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)異常、腦鈣化和其他病變，表現有認知功能總體下降和某些特殊領(lǐng)域功能缺陷，如運動(dòng)異常、語(yǔ)言障礙及行為異常。HIV感染的巨噬細胞和CD8＋T淋巴細胞對大腦深層次的中線(xiàn)部位和顳葉內側結構（丘腦、延髓、海馬、小腦、基底節和腦橋）的損害是HAD的病理基礎。部分艾滋病兒童雖然臨床上無(wú)其他明顯癥狀，但經(jīng)常有神經(jīng)系統方面的異常，表現為腦萎縮、椎體束征、基底節鈣化等。HIV感染兒童也可能存在HIV之外的其他病毒、細菌等微生物導致的中樞神經(jīng)系統繼發(fā)感染，引起皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)異常等，出現中樞神經(jīng)系統某些功能障礙，如內分泌功能紊亂、生長(cháng)激素分泌減少，導致生長(cháng)發(fā)育遲緩。

　　4.并發(fā)淋巴瘤的概率更大，而卡波西肉瘤（KS）較成人少見(jiàn)，成人艾滋病相關(guān)淋巴瘤以彌漫性大B細胞淋巴瘤多見(jiàn)，兒童以Burkitt淋巴瘤多見(jiàn)，這些淋巴瘤通常對中樞神經(jīng)系統具有高度侵襲性。

　　5.以血液系統受累為主要癥狀者較成人多見(jiàn)：據報道血液學(xué)異常幾乎伴隨著(zhù)HIV感染的所有階段，外周血象異常包括貧血、白細胞異常和血小板減少等，血液系統的變化可以是艾滋病的早期表現。

　　6.免疫系統表現與成人存在差異：艾滋病兒童CD4＋T淋巴細胞高于成人艾滋病患者。與成年人感染HIV相比，圍生期即感染HIV的兒童CD4＋、CD38＋T淋巴細胞更高。另外，與感染HIV的成人遭受CD8＋T淋巴細胞耗竭和加速衰老相比，HIV感染兒童保持一個(gè)較好的免疫重建能力。雖然HIV感染的兒童呈現激活CD8＋T淋巴細胞的比例增加，但Tregr的比例不變，細胞因子水平與艾滋病的進(jìn)展相一致。

　　三、兒童艾滋病的治療

　　高活性抗逆轉錄病毒療法（highlyactiveanti－retroviraltherapy，HAART）仍是目前最有效的治療方法。由于HIV感染嬰兒病死率高，應開(kāi)展早期A(yíng)RT。WHO建議盡量在生命的第1年開(kāi)始ART，建議所有感染HIV的嬰兒，不論其臨床狀況和（或）免疫嚴重性，應在確診后即開(kāi)始ART（注：我國現在艾滋病母親所生嬰兒，生后即開(kāi)始服用奈韋拉平）。

　　1．HAART可降低患兒病死率：尤其是對垂直感染嬰兒，3月齡前即開(kāi)始HAART可顯著(zhù)降低發(fā)展成艾滋病的概率并降低病死率。有研究表明，艾滋病的早期診斷和早期A(yíng)RT，可降低76%的病死率，并且阻止75%的HIV感染發(fā)展。對于年齡較大的艾滋病患兒，HAART可顯著(zhù)降低NHL、KS的發(fā)病率，并能夠較好地延長(cháng)感染兒童的生命。

　　2．HAART是改善生長(cháng)發(fā)育和智力的最有效方法：盡早開(kāi)展HAART是維持正常的生長(cháng)發(fā)育和神經(jīng)認知功能發(fā)育的最有效方法，也是HAART的目的，同時(shí)也是評價(jià)HAART有效的標準之一。HAART后，受損的免疫功能可以得到重建，中樞神經(jīng)系統功能部分或全部恢復，繼發(fā)的機會(huì )性感染得以控制，生長(cháng)發(fā)育和智力水平得到改善。

　　四、納米技術(shù)及納米藥物的應用

　　抗反轉錄病毒聯(lián)合療法成功地抑制HIV的復制，然而，必需每天服藥和終身治療。因為即使最佳的抗反轉錄病毒聯(lián)合療法，既不能從貯存庫里完全根除感染的細胞，也不能重新建立HIV特異性免疫力以殺死被感染的細胞。部分HIV可以成功應對抗反轉錄病毒聯(lián)合療法，在CD4＋T淋巴細胞和巨噬細胞主要集中的淋巴組織，如睪丸、腸道和中樞神經(jīng)系統中潛伏，特別是在腸黏膜，其中殘留的低級別的病毒復制可能造成持久的免疫激活，導致艾滋病持續進(jìn)展，甚至死亡。最先進(jìn)的納米技術(shù)和納米藥物正在應用到艾滋病的治療中。一種新的消除方法是通過(guò)可以修改組織中的分布而具有靶向作用的納米藥物作用于貯存庫，強制激活潛伏感染的細胞產(chǎn)生病毒。這樣，這些產(chǎn)生完整病毒的細胞可以被免疫系統識別和消滅。還有一些納米技術(shù)和納米醫學(xué)被應用：通過(guò)增強HIV特異性T淋巴細胞功能，殺死貯存庫中受感染的細胞；通過(guò)使用改進(jìn)了上皮滲透性和藥物半衰期的殺微生物劑預防感染；預防性的納米藥物外用殺菌劑，以防止陰道和直腸HIV的傳播，抑制病毒進(jìn)入等。

　　五、新的治療方法及技術(shù)

　　1．治療性疫苗的應用：疫苗的應用為艾滋病的治療帶來(lái)新的嘗試。Palma等研究了20例年齡為6～16歲、有穩定的病毒載量、控制CD4＋T淋巴細胞＞400／μL、垂直感染HIV的兒童，10例繼續進(jìn)行ART，10例除繼續進(jìn)行ART外，還在0、4和12周接種艾滋病DNA亞單位蛋白疫苗，并在36周給予1次加強劑量。60～96周持續監測數據顯示，該疫苗的耐受性良好，注射疫苗組有更高的HIV特異性細胞免疫應答、更強的淋巴細胞增殖反應。目前更多的臨床試驗正在進(jìn)行中。

　　2．基因療法：即通過(guò)對基因修飾（HIV抵抗）的造血干細胞和祖細胞（GM-HSPC）進(jìn)行自體移植，建立一個(gè)抗病毒免疫系統，這個(gè)從GM-HSPC衍生出來(lái)的通過(guò)挑選的基于RNA的HIV抑制因子的基因表達，可保護免受HIV感染，并且建立足夠的免疫組庫，以控制HIV病毒血癥導致功能性治愈HIV／艾滋病。此外，如可被活化以表達病毒抗原，則受保護的Ｔ淋巴細胞亞群也將能促進(jìn)免疫系統消除潛伏感染的細胞。因此，單一的抗病毒GM-HSPC治療可為患者提供一種有效的治療，替代終身ART。

　　兒童艾滋病與成人有許多不同之處，感染HIV后一旦發(fā)病，免疫損傷更嚴重，機會(huì )感染率更高，病情進(jìn)展較快且嚴重，病死率也較高。提高對艾滋病的認識，及早診斷、及早治療有著(zhù)重大意義。隨著(zhù)HIV耐藥性越來(lái)越強及化療藥物的不良反應越來(lái)越多，開(kāi)發(fā)新思路、研究新成果顯得迫在眉睫，治療性疫苗、基因療法等將為艾滋病的治療帶來(lái)廣闊的前景。