丙肝新藥進(jìn)不來(lái)中國市場(chǎng)

2018-08-11 來(lái)源：丙肝咨詢(xún)交流群標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：吉利德公司于2011年收購了總部位于美國新澤西州普林斯頓的丙肝治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司，意外獲得了該公司的索菲布韋專(zhuān)利，該專(zhuān)利原本是用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的，竟成為了首個(gè)用于丙肝全口服治療方案的藥物。

觸不可及的救命藥

索菲布韋在華專(zhuān)利狀態(tài)關(guān)閉了中國藥企的仿制大門(mén)，在特定條件下啟動(dòng)專(zhuān)利強制許可或能撬動(dòng)藥價(jià)

2015年6月28日，在北京大學(xué)人民醫院門(mén)診樓舉辦的丙型肝炎專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )上，47歲的張青(化名)不停地奮筆疾書(shū)。

她23歲的兒子是丙肝患者。因怕人多搶不到發(fā)言機會(huì )，張青只好在現場(chǎng)給專(zhuān)家寫(xiě)信詢(xún)問(wèn)丙肝治療新藥——索菲布韋(Sovaldi)。

五年前，兒子在高考體檢時(shí)，被查出谷丙轉氨酶153，是正常值的4倍，后被確診感染了丙肝病毒。丙肝是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。

四個(gè)月前，張青剛聽(tīng)說(shuō)索菲布韋，緊接著(zhù)又傳來(lái)國家知識產(chǎn)權局駁回了美國吉利德公司(GileadScience)對索菲布韋關(guān)鍵專(zhuān)利申請的消息。外媒猜測，此舉意在為中國藥企合法生產(chǎn)仿制藥、讓中國患者使用上便宜新藥打開(kāi)大門(mén)。

然而，6月26日，國家知識產(chǎn)權局向《財經(jīng)》記者證實(shí)，吉利德公司在收到駁回信息后立即提出復審，該局將在三個(gè)月內給出復審意見(jiàn)。這給張青當頭一棒。

此前，七家印度藥企與吉利德公司達成協(xié)議推出索菲布韋的仿制藥，價(jià)格遠低于美國原研藥，在美國售價(jià)1000美元一片，印度仿制藥只售10美元。現在，國內既不能仿制，又未與印度達成藥品進(jìn)口協(xié)議，便宜的仿制藥進(jìn)不來(lái)中國市場(chǎng)。

有醫療界專(zhuān)家主張另辟蹊徑，或通過(guò)申請專(zhuān)利無(wú)效，或推動(dòng)政府針對索菲布韋簽發(fā)專(zhuān)利強制許可，來(lái)實(shí)現國內藥企合法仿制，最終掃除該藥在中國的可及性障礙。然而，“蹊徑”并非捷徑，想讓1000萬(wàn)中國丙肝患者“病者有其藥”，還要走過(guò)程序、審批、申訴等鋪就的長(cháng)路。

好藥“天價(jià)”

醫生給張青兒子采用的是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案，世界衛生組織(WHO)在《丙型肝炎治療指南》中推薦的正是這種診治方案，治愈率為50%－70%。

不幸的是，張青之子沒(méi)能成為那50%－70%中的一個(gè)。在連續兩年每個(gè)月打4針干擾素、花費近10萬(wàn)元后，兒子的病情兩次好轉、兩次復發(fā)，“這方案不適合他的基因型，副作用他也受不了了”。張青放棄了。

張青聽(tīng)說(shuō)的“明星藥”索菲布韋，是名副其實(shí)的“新藥”，2013年12月才經(jīng)美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美上市，2014年1月經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。

這款由吉利德公司研發(fā)的新藥，是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類(lèi)型丙肝的藥物，在治療1型、2型和4型丙肝時(shí)，索菲布韋聯(lián)合其他藥物的臨床治愈率高于90%，并且沒(méi)有傳統治療方案產(chǎn)生的流感樣癥狀、血細胞減少、精神異常、自身免疫性疾病、腎臟損害等副作用。

此外，索非布韋的臨床試驗還包含了一些丙肝轉成肝硬化的患者，療效也較顯著(zhù)。

索菲布韋被詬病的是價(jià)格。其在美一個(gè)療程8.4萬(wàn)美元、一片藥劑約1000美元的高價(jià)，使吉利德公司的財報很漂亮：2014年索菲布韋為吉利德公司貢獻了102.5億美元的銷(xiāo)售額。

一位在美國購藥治療的患者告訴張青，徹底治愈將花費近100萬(wàn)元人民幣(6.5780,0.0000,0.00%)。這對張青無(wú)疑是“天價(jià)”。在進(jìn)行了兩個(gè)多月的思想斗爭后，張青決定賣(mài)掉房子為兒治病。

然而，咨詢(xún)會(huì )上專(zhuān)家的回答再次讓張青失望：目前國內還沒(méi)有批準進(jìn)口索菲布韋，即便所有的臨床試驗與審批程序順利通過(guò)，索菲布韋正式進(jìn)入中國市場(chǎng)至少需要3年－5年，甚至更長(cháng)時(shí)間，患者要買(mǎi)藥只能到美國、歐洲購買(mǎi)，或者以高價(jià)參加香港醫療機構的治療計劃。

來(lái)自浙江溫州的李馳(化名)，與張青有著(zhù)不一樣的煩惱與擔憂(yōu)。李馳于2011年確診感染了丙肝病毒，在治療11個(gè)月后好轉，僅僅兩個(gè)月后便復發(fā)。盡管家境比較殷實(shí)、能夠負擔得起六七十萬(wàn)元一個(gè)療程的藥物費用，李馳并不打算到美國購買(mǎi)藥物，更不想去印度買(mǎi)藥，“買(mǎi)到了假藥怎么辦？還是等等在國內買(mǎi)進(jìn)口藥”。

《財經(jīng)》記者在上述丙肝咨詢(xún)會(huì )上，對60余名患者進(jìn)行了簡(jiǎn)單詢(xún)問(wèn)調查，其中60%的患者表示很希望購買(mǎi)到索菲布韋，可家庭經(jīng)濟情況不容許，選擇等國內仿制藥上市，或者想辦法買(mǎi)印度仿制藥；30%的患者選擇繼續打干擾素；僅有6名年輕的患者表示正在或者馬上通過(guò)各種渠道購買(mǎi)美國原研藥。

對此，多名受訪(fǎng)專(zhuān)家表示，丙肝治療不容等候，有條件購買(mǎi)新藥的患者應盡量使用新藥。

專(zhuān)利激辯

索菲布韋的“史上最高”定價(jià)，引起了美國媒體與NGO組織的反對，歐洲慈善機構也因高藥價(jià)而多次質(zhì)疑索菲布韋的專(zhuān)利。

吉利德公司于2011年收購了總部位于美國新澤西州普林斯頓的丙肝治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司，意外獲得了該公司的索菲布韋專(zhuān)利，該專(zhuān)利原本是用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的，竟成為了首個(gè)用于丙肝全口服治療方案的藥物。

無(wú)國界醫生組織中國“病者有其藥”項目負責人陳又丁在接受《財經(jīng)》記者采訪(fǎng)時(shí)表示，吉利德公司并沒(méi)有為索菲布韋的研發(fā)投入多少經(jīng)費，在專(zhuān)利方面的投入早已收回。

英國利物浦大學(xué)一個(gè)研究組的研究顯示，索菲布韋每粒藥丸的生產(chǎn)成本僅是1美元，整個(gè)療程的生產(chǎn)成本約為101美元。與線(xiàn)上成本價(jià)相比，索菲布韋的市場(chǎng)定價(jià)無(wú)疑是“天價(jià)”。

成功在美國國內與歐盟上市后，吉利德公司在發(fā)展中國家的市場(chǎng)布局遭遇了重重阻礙。醫藥獲取及知識組織(I-MAK)相繼在阿根廷、巴西、中國、俄羅斯和烏克蘭提起專(zhuān)利訴訟，稱(chēng)吉利德將公共領(lǐng)域的知識主張為自己所有的做法是濫用專(zhuān)利法。這五個(gè)國家，有超過(guò)5900萬(wàn)人患有丙肝。

印度專(zhuān)利部門(mén)直接拒絕了索菲布韋的關(guān)鍵專(zhuān)利申請，包括前藥與基礎化合物的專(zhuān)利。2014年9月，吉利德公司轉而與印度七家仿制藥巨頭簽訂非獨占特許權協(xié)議。根據協(xié)議，七家印度廠(chǎng)商可獲得吉利德的完整技術(shù)轉讓?zhuān)灾魃a(chǎn)索非布韋并自行定價(jià)。

《財經(jīng)》記者就以上協(xié)議向吉利德公司發(fā)去采訪(fǎng)函，截至發(fā)稿之日，對方未給予答復。

擁有自主定價(jià)權的印度藥企，將仿制藥的藥價(jià)定為一個(gè)療程900美元左右。香港程思遠肝炎研究基金會(huì )負責人、北京解放軍302醫院榮譽(yù)臨床教授廖家杰表示，從接觸到的患者服用情況看，索菲布韋印度仿制藥的藥效與原研藥相差無(wú)幾。印度藥企有權將該仿制藥分銷(xiāo)至全球91個(gè)國家，但不包括中國。

或許受到I-MAK訴訟的影響，國家知識產(chǎn)權局在5月駁回吉利德關(guān)于索菲布韋前藥的專(zhuān)利申請，該申請早在2008年3月26日就已提交。不過(guò)，吉利德隨即提出復審請求。

即便吉利德公司的前藥專(zhuān)利申請最終沒(méi)能通過(guò)，中國藥企也難以實(shí)現像印度藥企一樣的合法仿制。國家知識產(chǎn)權局網(wǎng)站顯示，吉利德公司已經(jīng)掌握索菲布韋的基礎化合物專(zhuān)利，該專(zhuān)利的狀態(tài)為“專(zhuān)利權維持”，于2024年4月21日到期。

一位該領(lǐng)域專(zhuān)家表示，索菲布韋的基礎化合物為“修飾的氟化核苷類(lèi)似物”，本身并不具有創(chuàng )新性，“核苷類(lèi)似物不是新的化合物，用氟修飾的手段也是很常見(jiàn)的手段，兩個(gè)專(zhuān)利都不應該通過(guò)”。

基礎化合物是指具有某種生物活性和化學(xué)結構、用于進(jìn)一步的結構改造和修飾的化合物；而前藥則指經(jīng)過(guò)生物體內轉化后才具有藥理作用的化合物，前體藥物本身沒(méi)有生物活性或活性很低，經(jīng)過(guò)體內代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)。

北京大學(xué)肝病研究所所長(cháng)魏來(lái)對《財經(jīng)》記者透露，國家有關(guān)部門(mén)已經(jīng)開(kāi)始與吉利德公司展開(kāi)價(jià)格談判，包括索菲布韋在內的國外新藥也將逐步在國內開(kāi)展臨床試驗。

吉利德全球公共關(guān)系總監米歇爾曾表示，“索菲布韋在各國的最終價(jià)格將取決于每個(gè)國家的治療需求、醫療健康基礎設施，以及政府對擴大有效治療丙肝病毒療法的決心和承諾。”

一位肝病臨床專(zhuān)家向《財經(jīng)》記者表示，即便談判成功，最終達成的價(jià)格也是普通百姓難以承受的，一個(gè)療程的費用大約會(huì )在1.5萬(wàn)美元到2萬(wàn)美元之間。且談判成功后，還需“五年到七年左右的時(shí)間進(jìn)入中國市場(chǎng)”。

由于中國特殊的藥品審核制度，索菲布韋原研藥與印度仿制藥目前都無(wú)法在國內上市。那么，通過(guò)挑戰吉利德在中國擁有的索菲布韋專(zhuān)利、推動(dòng)中國藥企合法仿制，也是一條可行之路。國家知識產(chǎn)權局網(wǎng)站顯示，已經(jīng)有不少于九家國內藥企提交了索菲布韋制劑的專(zhuān)利申請。

已提交專(zhuān)利申請的安徽一靈藥業(yè)總經(jīng)理顧士海對《財經(jīng)》記者分析，由于吉利德公司已經(jīng)掌握了關(guān)鍵專(zhuān)利，國內藥企合法生產(chǎn)仿制藥的大門(mén)基本關(guān)閉，只能申請生產(chǎn)“me-too”藥，定價(jià)將在美國原研藥與印度仿制藥之間，更接近后者。

“me-too”藥是藥企為避開(kāi)專(zhuān)利藥物的產(chǎn)權保護，而以現有的藥物為先導物進(jìn)行研發(fā)的、具有自己知識產(chǎn)權的藥物。不過(guò)，臨床醫生與患者擔心，國內藥企不具備吉利德公司的生產(chǎn)工藝，盲目“仿制”生產(chǎn)出的藥品在藥效上會(huì )大打折扣。

啟動(dòng)“專(zhuān)利強制許可”？

叫板專(zhuān)利的難點(diǎn)在于推動(dòng)政府簽發(fā)“專(zhuān)利強制許可”。專(zhuān)利藥品強制許可，被視為解決公共健康危機與專(zhuān)利藥品昂貴矛盾的一劑良方。廖家杰與魏來(lái)就呼吁，必要時(shí)，國家可以考慮簽發(fā)專(zhuān)利強制許可，推動(dòng)國內藥企仿制。

世貿組織[微博]的《與貿易有關(guān)的知識產(chǎn)權協(xié)議》規定，成員國發(fā)生公共健康危機，如艾滋病、瘧疾、肺結核和其他流行疾病時(shí)，可考慮實(shí)施藥品專(zhuān)利強制許可，仿制生產(chǎn)仍在專(zhuān)利期限內的藥物來(lái)解決公眾危機。

專(zhuān)利強制許可是一把雙刃劍，在必要時(shí)可解除專(zhuān)利壁壘，解決公共健康危機，另一方面，專(zhuān)利一旦在行政干預下被放開(kāi)，影響致力于原研藥開(kāi)發(fā)的企業(yè)的積極性，也會(huì )助長(cháng)仿制企業(yè)的惰性，放棄產(chǎn)品研發(fā)，對全行業(yè)的長(cháng)遠發(fā)展來(lái)說(shuō)是不利的。

上海專(zhuān)利商標事務(wù)所資深專(zhuān)利代理人陳申軍認為，專(zhuān)利強制許可需要在極度危及的情況下才能考慮簽發(fā)，“如輕易開(kāi)了先例，國家在知識產(chǎn)權保護上的國際聲譽(yù)會(huì )急速下跌，對專(zhuān)利擁有人極不公平，也可能會(huì )與跨國藥企及其所在國產(chǎn)生貿易摩擦”。

事實(shí)上，世貿組織成員國雖在不同程度上承認專(zhuān)利強制許可，但更多的時(shí)候，強制許可的意義表現為迫使藥品領(lǐng)域降價(jià)的手段。

美國衛生部在“9·11”事件后，曾因炭疽病毒引發(fā)的恐慌，將強制許可作為談判砝碼，迫使拜耳(Bayer)公司大幅度降低了治療炭疽病毒的藥品西普洛的價(jià)格。巴西、南非、泰國等國曾對治療艾滋病等傳染病的二線(xiàn)藥物實(shí)施過(guò)強制許可。在2012年3月，印度政府批出了有史以來(lái)的第一個(gè)抗癌藥物的強制許可，允許本土制藥商生產(chǎn)德國制藥商拜耳公司抗癌藥物Nexavar的仿制版藥物，最終使仿制藥與原研藥相比降價(jià)幅度達到97%。

中國《專(zhuān)利法》第50條規定，為了公共健康目的，對取得專(zhuān)利權的藥品，國務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)可以給予制造并將其出口到符合中華人民共和國參加的有關(guān)國際條約規定的國家或者地區的強制許可。

自2012年5月1日起施行的《專(zhuān)利實(shí)施強制許可辦法》第7條中規定，為了公共健康目的，具備實(shí)施條件的單位可以根據專(zhuān)利法第五十條的規定，請求給予制造取得專(zhuān)利權的藥品并將其出口到下列國家或者地區的強制許可。

《專(zhuān)利法》頒布30余年，中國未曾實(shí)施過(guò)一例專(zhuān)利強制許可。在陳又丁看來(lái)，中國政府簽發(fā)專(zhuān)利強制許可的國際法與國內法已掃除了障礙，國家知識產(chǎn)權局對于專(zhuān)利強制許可有積極性，“這對于政府部門(mén)來(lái)說(shuō)是絕對的加分項目，可始終沒(méi)有企業(yè)或者組織、個(gè)人向知識產(chǎn)權局提出申請”。

中國約有1000萬(wàn)丙肝患者急需價(jià)格合理的藥物。丙肝病毒主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒、性行為等方式傳播。1998年開(kāi)始施行的《獻血法》嚴格規范了獻血流程，而此前不規范的輸血、獻血導致較大比例的輸血、獻血者感染丙肝病毒。丙肝被稱(chēng)為“隱匿的殺手”，多數感染者在10年甚至20年中，只是偶有不明顯的消化道不適、疲勞，等察覺(jué)到肚子脹、關(guān)節痛時(shí)才去醫院診療，然而病情往往已經(jīng)到肝硬化的程度，延誤了最佳的治療時(shí)機。

顧士海指出，國內藥企非常樂(lè )意看到政府能對丙肝新藥索菲布韋簽發(fā)專(zhuān)利強制申請，“可是政府的態(tài)度不明確，企業(yè)心里沒(méi)有底，只好先啟動(dòng)研發(fā)‘me-too’藥”。

按照《專(zhuān)利法》規定，藥企可以向相關(guān)部門(mén)申請某一藥品的專(zhuān)利無(wú)效，這意味著(zhù)申請方要花費大量的時(shí)間與人力、物力準備申請理由，還有可能面臨長(cháng)達幾年的國際訴訟。“出于利益考慮，沒(méi)有一家藥企愿意自己一家花錢(qián)申請、全行業(yè)整體受益。”顧士海說(shuō)。