“狂犬病”顧名思義，是由狂犬病毒通過(guò)動(dòng)物咬傷傳播給人的一種嚴重急性傳染病，屬于易被忽視的熱帶疾病，由于尚缺乏有效的治療手段，及時(shí)而有效的預防是挽救患者的關(guān)鍵。
為此，加拿大安大略省公共衛生部主任Crowcroft和東安大略?xún)和t院傳染病科主任Thampi近期在BMJ上發(fā)表文章，對狂犬病預防與疑似感染患者管理進(jìn)行詳細闡述，旨在為臨床防治該病提供指導幫助。
全球狂犬病疾病負擔概況
狂犬病疾病負累重災國往往缺乏完善的診斷與報告能力，據不完全統計，2010年全球狂犬病死亡病例數為26400-61000例；發(fā)病存在顯著(zhù)的地域差異，95％的狂犬病病例發(fā)生在非洲和亞洲，其中84％源自農村地區（圖1）；99%以上病例的傳染源為病犬。
據估計，狂犬病的全球經(jīng)濟負擔約為$60億，主要用于人類(lèi)、家畜、野生動(dòng)物疾病花費、動(dòng)物疾病防控與人類(lèi)暴露后預防。從衛生政策制定者的角度來(lái)看，控制犬類(lèi)發(fā)生狂犬病具有很高的成本效益，甚至是節約成本的。
雖然人群暴露后預防也有一定的成本效益，但是對個(gè)人而言花費過(guò)高，且對阻斷疾病傳播的公共衛生角度而言無(wú)益。盡管發(fā)達國家通常會(huì )資助支持暴露后預防工作，但高風(fēng)險地區居民可能也花費不起，進(jìn)而轉向尋求傳統的非正規治療途徑。
各國防控狂犬病工作程度也不一。如印度是狂犬病死亡人數最多的國家，平均每6例患者中僅1人接受了暴露后預防；而在北美洲，雖已消除了犬類(lèi)狂犬病，但因狂犬病毒持續在野生動(dòng)物中傳播，所以人群暴露后預防成本并沒(méi)有減少；對于像希臘這樣具有良好控制方案的國家而言，工作難點(diǎn)來(lái)自防控不利鄰國的輸入病例所帶來(lái)的暴露后預防成本。
全球狂犬病控制與消除趨勢
據估計，全球狂犬病傷殘調整生命年從1990年3234下降到2010年的1462。其中，對犬類(lèi)進(jìn)行疫苗接種是預防人類(lèi)初級預防狂犬病的關(guān)鍵，該項工作需要多學(xué)科密切協(xié)作，涉及政府、人和動(dòng)物健康部門(mén)以及國家參考實(shí)驗室對疾病診斷與監測的支持。
既然通過(guò)犬類(lèi)接種疫苗可消除狂犬病，那么為何很多國家仍面臨疾病防控阻礙？究其原因，與人類(lèi)-動(dòng)物健康保障部門(mén)溝通不良有關(guān)，當中包括內科醫師和獸醫之間缺乏溝通協(xié)作；此外，疫苗或許可能阻斷陸地環(huán)境的狂犬病毒傳播，卻對蝙蝠傳播病毒無(wú)用武之地，而蝙蝠是生態(tài)系統的關(guān)鍵組成部分，受許多國家法律保護，盡管蝙蝠接種疫苗會(huì )有效，但卻沒(méi)有可行性。
哪些是高危人群？
生活在狂犬病毒流行地區、沒(méi)有犬類(lèi)和野生動(dòng)物管制措施以及缺乏暴露后預防條件者，是面臨感染病毒風(fēng)險最大的人群。而全球有半數人口生活在犬類(lèi)狂犬病流行的國家。特別是兒童面臨風(fēng)險極大，由于缺乏自我保護意識，兒童會(huì )較輕易接近外表無(wú)害的動(dòng)物，手臂和臉部易遭受攻擊咬傷。
在無(wú)狂犬病的國家，所有陸地來(lái)源狂犬病病例均與輸入病例有關(guān)（蝙蝠攜帶狂犬病樣病毒不會(huì )對一個(gè)無(wú)狂犬國家產(chǎn)生多大影響）。例如，自1946年以來(lái)，英國報告共有25例狂犬病病例與菲律賓、尼日利亞、印度與南非病犬致病后輸入有關(guān)。故病毒流行國的當地居民和游客應避免接觸無(wú)管制動(dòng)物（尤其是犬類(lèi)）。
南美洲曾暴發(fā)的數起狂犬病疫情均與吸血蝙蝠有關(guān)，該類(lèi)蝙蝠可攜帶狂犬病樣病毒，棲息地甚至遍布于無(wú)陸地源病毒傳播的歐洲國家和澳大利亞。雖然蝙蝠更多的是作為狂犬病樣病毒的中間宿主而非人類(lèi)感染的主要傳染源，但當地居民若意外暴露于蝙蝠侵害損傷，應立即求醫、警惕狂犬病的發(fā)生。
狂犬病傳播途徑有哪些？
狂犬病病毒不能穿過(guò)完整的皮膚，需通過(guò)體表傷口或粘膜的直接接觸完成感染過(guò)程，故通常經(jīng)動(dòng)物咬傷或者接受死于該病患者的器官、組織移植進(jìn)行傳播。人類(lèi)是該病毒的最終宿主；人傳人病例散發(fā)不多見(jiàn)，現已確認病例均源于器官移植途徑。
狂犬病潛伏期長(cháng)短不一，有研究統計的病毒平均潛伏時(shí)長(cháng)為273.6天（中位數80天，總跨度12天-10年）。由此提示，即便尚未出現
神經(jīng)系統癥狀，也要重視暴露后預防的重要性。
用于暴露后預防的疫苗有哪些？
狂犬疫苗自問(wèn)世以來(lái)已歷經(jīng)125年的時(shí)間。現有多種基于雞胚與細胞培養的滅活狂犬病毒疫苗（CCEEVs）可供臨床選用；而既往研發(fā)的神經(jīng)組織疫苗不應再繼續使用，該種舊工藝疫苗可能引發(fā)嚴重的不良反應。
對于使用上述舊工藝系列疫苗作為暴露后預防的患者，應重新開(kāi)始使用CCEEVs進(jìn)行預防。
如何進(jìn)行暴露前預防？
對于狂犬病毒暴露風(fēng)險高的人群，強烈建議進(jìn)行暴露前疫苗接種。例如實(shí)驗室工作人員、獸醫以及任何工作環(huán)境中可能接觸到野生動(dòng)物的人員，推薦通過(guò)接種疫苗降低職業(yè)感染風(fēng)險；其他高危人群同樣也需重視疫苗預防的重要性，包括犬類(lèi)狂犬病高發(fā)地區的嬰幼兒、急救配備或狂犬病免疫
球蛋白資源有限地區的居民等。
世界衛生組織（WHO）制定的狂犬病暴露前預防依照疫苗接種方式不同，分為兩個(gè)接種計劃：其一是分別于第0、7、21或28天肌注接種，要求盡量嚴格按照時(shí)間安排完成接種，若某劑未按時(shí)接種，不必從頭再來(lái)；其二是分別于第0、7、21或28天皮內接種，要求疫苗啟封后于6小時(shí)內用完，盡可能每次接種足量例數以避免疫苗浪費。
對于已免疫人群，通常不推薦使用定期加強針，除非那些工作環(huán)境風(fēng)險大、需監控血清學(xué)情況者，必要時(shí)可考慮給予加強針；對于突發(fā)病毒暴露的患者，即便曾接受過(guò)暴露前預防，也必須再次接受暴露后預防。
疫苗接種方式有哪些？
如上所述，WHO推薦肌注或皮內兩種疫苗接種方式，均可用于暴露前預防和暴露后預防免疫。現廣泛使用肌注方式，醫療資源有保障地區應用最多。
皮內接種也有其優(yōu)缺點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)為節省疫苗劑量、發(fā)揮同等保護作用的同時(shí)，成本僅為肌注方式的60%-80%，不失為欠發(fā)達地區使用的一種較為經(jīng)濟的接種方式；缺點(diǎn)包括需額外培訓專(zhuān)業(yè)人員確保疫苗接種正確，多次使用同一瓶疫苗欠缺安全性，以及不推薦免疫抑制者或服用氯喹防治瘧疾者暴露前預防時(shí)使用該
種接種方式。
病毒暴露后（如狗咬傷）應采取哪些措施？
懷疑發(fā)生病毒暴露，應立即尋求暴露后預防，特別是當發(fā)生不明原因動(dòng)物咬傷時(shí)。WHO所推薦的基本處理措施包括清洗傷口、接受主動(dòng)或被動(dòng)免疫。此外，由于不同地區可用疫苗和病毒免疫球蛋白有所差異，還需參考當地衛生部門(mén)推薦的處理方式、專(zhuān)家建議以及國家指南。
暴露后預防措施可高效預防病毒侵襲神經(jīng)系統，遵照WHO推薦處理步驟預防失敗病例極少；而患者一旦出現臨床癥狀再行暴露后預防往往徒勞。
具體處理步驟如下：
1、處理傷口
立即清洗傷口可大幅降低發(fā)生病毒感染的風(fēng)險性。緊急處理抓傷、咬傷傷口可選用肥皂水、去污劑、聚維酮碘或其他病毒殺滅劑；由于活動(dòng)性出血的傷口是高危傳染源，處理時(shí)避免污染或擴大創(chuàng )面；注射免疫球蛋白時(shí)必須滲透創(chuàng )口深處；建議延期手術(shù)閉合傷口。
2、接種疫苗
難以抉擇是否接種疫苗時(shí)，需要咨詢(xún)專(zhuān)家意見(jiàn)。進(jìn)行風(fēng)險評估時(shí)應參考以下幾點(diǎn)：當地（國家）狂犬病毒潛在流行風(fēng)險；暴露嚴重程度；攻擊動(dòng)物的臨床特征；攻擊動(dòng)物的疫苗接種狀況、接受的檢測可行性（通常適用于貓狗類(lèi)）；攻擊動(dòng)物種類(lèi)。
抉擇是否進(jìn)行疫苗接種應當機立斷，以便監測動(dòng)物時(shí)或等待化驗結果時(shí)能盡快啟動(dòng)暴露后預防。應謹慎對待淺表抓傷和咬傷（尤其蝙蝠），因為有研究顯示，狂犬病毒可在上皮細胞中復制繁殖。
即使沒(méi)有動(dòng)物咬傷史，年幼者房間內發(fā)現蝙蝠，而不能確切訴說(shuō)自身是否曾經(jīng)被咬傷（特別是熟睡中）時(shí)，應提高警惕、審慎對待，評估以除外發(fā)生接觸傳染的可能性；若蝙蝠誤闖進(jìn)入屋內，一名或多名成年人監護下，可安全移除蝙蝠或離開(kāi)房間而未發(fā)生任何密切接觸，那么感染病毒的可能性則極低。
局部注射部位發(fā)生輕微反應常見(jiàn)，更多見(jiàn)于皮內疫苗接種后；而像格林-巴利綜合征和過(guò)敏反應則較少見(jiàn)。對問(wèn)題動(dòng)物可監測10天，如果觀(guān)察期結束時(shí)動(dòng)物狀態(tài)仍然良好，可對傷者終止暴露后預防。若啟動(dòng)暴露后預防，多數國家采用五劑接種計劃，也有部分國家采用WHO推薦的四劑接種方案，即分別于第0、3、7和14天各肌注0.1mL疫苗，鑒于接種計劃減少一劑，故建議II類(lèi)和III類(lèi)暴露者（見(jiàn)上表）還接受狂犬病免疫球蛋白治療。
如果患者免疫功能低下，建議在第28天時(shí)補種第五針。對該特殊人群應給予額外監測，評估機體接種疫苗后是否產(chǎn)生足夠的免疫應答，以及是否存在補種加強針的必要。
已接種患者僅需兩針加強針，分別在第0和3天時(shí)給予肌注，或在每次隨訪(fǎng)就診時(shí)皮內接種（共計四針）。無(wú)需給予免疫球蛋白治療。
3、狂犬病免疫球蛋白治療
現有多種可供使用的免疫球蛋白產(chǎn)品，用于在暴露病毒的部位發(fā)揮抗體被動(dòng)免疫的作用，應在首劑疫苗接種后7天內（機體產(chǎn)生主動(dòng)免疫作用前）盡早給予，推薦總治療劑量為20IU/kg，用藥時(shí)應圍繞傷口局部進(jìn)行注射。
狂犬病發(fā)作時(shí)有哪些癥狀？
臨床醫生若懷疑患者患有狂犬病，應立即聯(lián)系當地公共衛生部門(mén)和相關(guān)參考實(shí)驗室。該病在動(dòng)物咬傷后的潛伏期短則幾天、長(cháng)達數年，潛伏時(shí)長(cháng)取決于攻擊動(dòng)物、病毒量和咬傷部位。
多數病例在咬傷后2月內發(fā)病，受累部位感覺(jué)神經(jīng)性疼痛或患肢肌力減弱，患者前驅癥狀常無(wú)特異性，類(lèi)似于全身病毒感染。前驅期提示狂犬病的體征包括劇烈瘙癢（起始于咬傷部位，隨后擴展為患肢或同側面部）、肌肉水腫、叩診錘誘發(fā)肌肉聳起（數秒內緩解）。
興奮期患者各種癥狀達到頂峰，特征表現為持續發(fā)熱、情緒激動(dòng)、全身痙攣、幻覺(jué)、唾液分泌過(guò)多、吞咽困難、怕光、怕聲、怕水、怕風(fēng)等癥狀，因此狂犬病又被稱(chēng)為恐水癥，患者常因咽喉部痙攣而窒息身亡。
麻痹期患者逐漸安靜，但出現上行性麻痹或四肢稱(chēng)性癱瘓，除咬傷部位外感覺(jué)完整、肌肉水腫、膀胱功能障礙。此外，還有逐漸出現其他表現，尤其見(jiàn)于蝙蝠傳播的狂犬病患者，包括震顫、肌陣攣以及顱神經(jīng)、運動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)障礙。
參考臨床表現和實(shí)驗室檢查明確診斷，后者包括頸部皮膚活檢、發(fā)根毛囊周?chē)窠?jīng)/唾液/腦組織病毒抗原或RNA檢測以及最后尸檢。發(fā)病后7-8天患者血清中可檢測到中和抗體，偶可在腦脊液中檢測發(fā)現。
目前狂犬病有何治療措施？
未免疫患者發(fā)生死亡在所難免；患者出現神經(jīng)癥狀和體征后僅建議行支持治療。
另一種較為著(zhù)名的療法稱(chēng)為“密爾沃基療法”，為一種治療人感染狂犬病的實(shí)驗性治療方法，源于一例患者在蝙蝠咬傷、患病、接受治療、病愈后進(jìn)一步發(fā)展命名，該療法所采用的手段包括使用化學(xué)藥物使患者進(jìn)入誘導昏迷狀態(tài)，并給予
抗病毒藥物治療。但后來(lái)很多患者應用該療法后失敗。
實(shí)施積極治療、提示有利于預后的因素包括：年紀輕、機體免疫狀況正常、神經(jīng)系統疾病發(fā)作前獲得過(guò)狂犬病疫苗治療、出現癥狀時(shí)神經(jīng)系統疾病表現輕微、病程早期血清和腦脊液中存在抗狂犬病毒中和抗體、所感染病毒為蝙蝠狂犬病毒特別弱的突變型。
對于入院時(shí)已表現為狂犬病
腦炎的患者，可施予的姑息性治療措施包括鎮靜、軀體與情感支持（該期患者易激動(dòng)、
焦慮），建議開(kāi)辟一間私人房間提供上述支持措施。由于病毒是通過(guò)皮膚破損處進(jìn)行傳播，而非通過(guò)吸入飛沫或接觸血液/糞便傳播，所以不必實(shí)施額外的隔離措施。
未來(lái)有何新治療或預防策略？
體外試驗顯示出抗狂犬病毒活性的藥物有利巴韋林和α-干擾素，但在機體感染狀態(tài)時(shí)抗病毒效果有限；近期尚未發(fā)現有其他抗病毒療法可用。為了應對狂犬病免疫球蛋白全球性短缺問(wèn)題，現正在開(kāi)展數個(gè)臨床試驗，用來(lái)評價(jià)一種人單克隆抗體和人源性鼠單克隆抗體組合的有效性。
新型疫苗包括一種較廉價(jià)的暴露后預防疫苗、皮內注射疫苗新型給藥系統、節省佐劑劑型（研發(fā)初期中）。
當務(wù)之急是根據多水平、多地域人口特點(diǎn)，研究公共衛生干預措施，旨在從政策制定者、衛生系統、動(dòng)物健康和公眾角度實(shí)現消滅犬類(lèi)狂犬病病毒的傳播，優(yōu)化實(shí)施暴露前預防和暴露后預防。
對前往狂犬病流行國的游客有何建議？
游客應預先了解當地狂犬病流行風(fēng)險，明確目的地是否配備實(shí)施暴露后預防的資源。研究發(fā)現，回鄉探親訪(fǎng)友（包括短程旅行）的移民者，因延遲性暴露后預防，屬于更易發(fā)生感染的高危人群。
因此，這部分前往疾病流行地的游客，或因可能接觸得到動(dòng)物，或因短期內需頻繁往返當地，均應考慮接受暴露前疫苗接種。若目的地具備一定醫療條件，部分短程游客可能不愿選擇疫苗預防，對于這部分人群，應充分告知其旅途中發(fā)生感染時(shí)應如何應對，以備不時(shí)之需。
若游客延誤求醫，以至于尚未獲得完整的暴露后預防治療，那么應使這部分人知悉，完整而充分的暴露后疫苗接種對于預防狂犬病發(fā)作的重要性，可選方案包括皮內單次注射、歸國后完成剩余補種劑量或者在目的地完成所有接種劑量。
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