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PLoS Pathog:重磅!首次揭示HIV侵入細胞核機制

2018-07-25 來(lái)源:中國病毒學(xué)論壇  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:HIV感染并殺死免疫系統細胞,包括T細胞和巨噬細胞。這會(huì )破壞免疫系統,使病人容易感染上常見(jiàn)的細菌、病毒和其他在擁有健康免疫系統的人們體內不會(huì )導致問(wèn)題的病原體。

 在一項新的研究中,來(lái)自美國芝加哥洛約拉大學(xué)(LoyolaUniversityChicago)的研究人員解決了一個(gè)長(cháng)期困擾著(zhù)HIV研究界的秘密:HIV如何成功地進(jìn)入免疫系統細胞的細胞核。相關(guān)研究結果于2016年6月21日發(fā)表在PLoSPathogens期刊上,論文標題為“KIF5BandNup358CooperativelyMediatetheNuclearImportofHIV-1duringInfection”。論文通信作者為芝加哥洛約拉大學(xué)斯特里奇醫學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)系副教授EdwardM.Campbell博士。

 
HIV感染并殺死免疫系統細胞,包括T細胞和巨噬細胞。這會(huì )破壞免疫系統,使病人容易感染上常見(jiàn)的細菌、病毒和其他在擁有健康免疫系統的人們體內不會(huì )導致問(wèn)題的病原體。
 
一旦HIV進(jìn)入細胞,它不得不發(fā)現一種進(jìn)入細胞核---含有細胞DNA的區室---內部的方法。很多相關(guān)的病毒會(huì )等到細胞分裂時(shí)才做到這一點(diǎn),這是因為在細胞分裂時(shí),包圍著(zhù)細胞核的保護性核膜解體了。但是在含有完整核膜的未發(fā)生分裂的細胞中,HIV也有辦法進(jìn)入它的細胞核。
 
HIV如何穿過(guò)核膜進(jìn)入細胞核中一直是個(gè)謎。這部分上是因為HIV的蛋白外殼比細胞核膜上的核孔大50%。正常情形下,這些核孔能夠讓蛋白和其他物質(zhì)在細胞核和細胞其他部分之間來(lái)回進(jìn)出。
 
Campbell和同事們發(fā)現一種被稱(chēng)作KIF5B的馬達蛋白與HIV-1的蛋白外殼和細胞核孔相互作用,從而允許HIV進(jìn)入細胞核。正常情形下,KIF5B在細胞內遠離細胞核的地方運送多種運載物。但是HIV劫持KIF5B,讓它發(fā)揮一種不同的作用:它誘導KIF5B扯下核膜片段,并將這些片段運送到遠離細胞核的地方,因而使得核孔足夠寬而使得HIV能夠穿過(guò)。(這些核膜片段實(shí)際上是由一種被稱(chēng)作Nup358的核孔蛋白扯下的,但是在KIF5B的介導下完成的。)
 
這一發(fā)現為抵抗HIV提供一種潛在的新策略。開(kāi)發(fā)阻止KIF5B破壞核孔的藥物將會(huì )阻止HIV悄無(wú)聲息地溜進(jìn)細胞核中。這會(huì )使得免疫系統有足夠的時(shí)間發(fā)出警報,從而攻擊和摧毀HIV。
 
在細胞質(zhì)中,有檢測病毒和它們的DNA的監控機制。但是,HIV通常能夠在它被這些機制檢測出來(lái)之前進(jìn)入細胞核。將HIV困在細胞質(zhì)中將不僅會(huì )阻止HIV感染,而且還可能導致HIV被檢測出來(lái),從而促發(fā)免疫反應產(chǎn)生。
 
這一發(fā)現可能能夠導致人們開(kāi)發(fā)出新的有效地治療HIV/AIDS的藥物。
 
題目:KIF5BandNup358CooperativelyMediatetheNuclearImportofHIV-1duringInfection
 
Abstract
 
Followingenvelopemediatedfusion,theHIV-1coreisreleasedintothecytoplasmofthetargetcellandundergoesaseriesoftraffickingandreplicativestepsthatresultinthenuclearimportoftheviralgenome,whichultimatelyleadstotheintegrationoftheproviralDNAintothehostcellgenome.Previousstudieshavefoundthatdisruptionofmicrotubules,ordepletionofdyneinorkinesinmotors,perturbthenormaluncoatingandtraffickingoftheviralgenome.Here,weshowthattheKinesin-1motor,KIF5B,inducesarelocalizationofthenuclearporecomponentNup358intothecytoplasmduringHIV-1infection.ThisrelocalizationofNUP358isdependentonHIV-1capsid,andNUP358directlyassociateswithviralcoresfollowingcytoplasmictranslocation.ThisinteractionbetweenNUP358andtheHIV-1coreisdependentonmultiplecapsidbindingsurfaces,asthisassociationisnotobservedfollowinginfectionwithcapsidmutantsinwhichaconservedhydrophobicbindingpocket(N74D)orthecyclophilinAbindingloop(P90A)isdisrupted.KIF5BknockdownalsopreventsthenuclearentryandinfectionbyHIV-1,butdoesnotexertasimilareffectontheN74DorP90AcapsidmutantswhichdonotrelyonNup358fornuclearimport.Finally,weobservethattherelocalizationofNup358inresponsetoCAisdependentoncleavageproteinandpolyadenylationfactor6(CPSF6),butindependentofcyclophilinA.Collectively,theseobservationsidentifyapreviouslyunappreciatedroleforKIF5BinmediatingtheNup358dependentnuclearimportoftheviralgenomeduringinfection.
 
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