肝衰竭治療策略之“三重打擊”與“時(shí)相”學(xué)說(shuō)管解

2017-08-02 來(lái)源：國際肝病標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：HBV重疊其他病情加重的重要因素，其中以重疊HEV感染病情最重，死亡率最高。一項研究表明，CHB重疊HEV感染患者的死亡率顯著(zhù)高于重疊感HAV染者，死亡率分別為24.5%和1.9%。

　　肝衰竭的誘因

　　絕大多數肝衰竭的發(fā)生都有誘因，不同誘因所致肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展和預后特征及治療策略存在差別。

　　慢性乙型肝炎（CHB）患者發(fā)生肝衰竭的常見(jiàn)誘因主要包括：

　　①HBVDNA水平劇烈波動(dòng)：HBV病毒變異（如前C區、C區等），導致免疫逃逸；不適當停用抗病毒治療，導致病毒學(xué)反跳；對抗病毒藥物耐藥后，病毒復發(fā)。

　　②HBV重疊其他病情加重的重要因素，其中以重疊HEV感染病情最重，死亡率最高。一項研究表明，CHB重疊HEV感染患者的死亡率顯著(zhù)高于重疊感HAV染者，死亡率分別為24.5%和1.9%。

　　③藥物損傷：常見(jiàn)者包括抗結核藥、中藥、化療藥等，尤其是HBV感染攜帶狀態(tài)下，藥物損傷導致的肝衰竭往往預后極差，個(gè)別特異體質(zhì)的人對水楊酸類(lèi)藥物超敏，病情發(fā)展兇猛。

　　④酒精性肝病：多數情況下，酒精性肝病是在肝硬化的基礎上發(fā)展為肝衰竭，長(cháng)期大量飲酒易導致慢性肝衰竭。

　　⑤其他誘因：包括飲食不節或不潔、過(guò)勞、精神壓力等，多在慢性肝病基礎上發(fā)生。

　　肝衰竭的“三重打擊”學(xué)說(shuō)和自然史“時(shí)相”概念

　　各種因素包括：病毒（HBV變異等）、機體、外界（藥物等）等因素導致免疫損傷，引起局部炎癥反應，進(jìn)一步引起局部缺血缺氧，局部炎癥反應和局部缺血缺氧又導致肝臟解毒功能下降，腸黏膜屏障障礙，進(jìn)而引起內毒素血癥，包括免疫損傷、局部缺血缺氧和內毒素血癥的“三重打擊”，導致肝細胞死亡（凋亡/壞死等）。

　　肝衰竭的自然史“時(shí)相”可分為上升前期、上升期、平臺期和恢復期，相當部分患者（30%-70%）在上升期后死亡。

　　肝衰竭各“時(shí)相”的病理機制與“三重打擊”學(xué)說(shuō)相對應：上升前期以免疫損傷為主，上升期的初期以免疫損傷加缺血缺氧為主，上升期的中期亦有內毒素損傷機制參與，平臺期則為免疫抑制狀態(tài)，以?xún)榷舅負p傷機制為主。

　　肝衰竭各期的特征、發(fā)生機制和治療策略

　　（一）上升前期（重癥傾向）

　　特征：出現消化道癥狀，病程2周之內；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平明顯升高，可達正常上限30倍（30×ULN）以上；總膽紅素（TBil）升高，>10×ULN，但國際標準化比值（INR）<1.5或凝血酶原活動(dòng)度（PTA）>40%。機制：該期為免疫“潮”期，大量炎性細胞因子匯集肝臟，攻擊病毒的同時(shí)，肝細胞亦同時(shí)受累。

　　治療策略：

①糖皮質(zhì)激素短程（1-3天）治療，應用激素治療的指征：病程＜2周，ALT＞20×ULN，無(wú)肝硬化基礎。短程激素治療（不超過(guò)3天）可以減輕炎癥風(fēng)暴，減輕炎癥因子堆積所帶來(lái)的連鎖反應，但不要期望完全中止病情發(fā)展，免疫風(fēng)暴過(guò)后有“慣性滑行”運動(dòng)；

　　②大劑量免疫球蛋白是否具有封閉炎癥受體和減輕充血、水腫作用，有待進(jìn)一步證實(shí)；

　　③血漿置換或持續血液濾過(guò)，有利于減輕炎癥風(fēng)暴；

　　④保證足夠血容量，補充血漿、白蛋白及葡萄糖；

　　⑤如果病因為HBV感染，盡早抗病毒治療有利于挽救一部分炎癥損傷。研究表明，恩替卡韋（ETV）治療可顯著(zhù)改善CHB慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的預后。

　　（二）上升期

　　特征：消化道癥狀嚴重，病程第2-4周；TBil以150μmol/周的速度上升；ALT/AST開(kāi)始明顯下降，以ALT下降為主；INR>1.5或PTA≤40%。機制：炎癥“風(fēng)暴”后，大量炎性細胞堆積在肝臟，導致肝細胞腫脹，血流灌注減少，乳酸脫氫酶（LDH）明顯升高，肝細胞面臨缺血、缺氧狀態(tài)，導致肝細胞大塊壞死。

　　治療策略：

①擴容：血漿、白蛋白及葡萄糖；

　　②前列腺素等改善微循環(huán)藥物，改善供血；

　　③O2療法可能有助于改善缺血、缺氧；

　　④局部熱療等亦有助于改善供血；

　　⑤膽紅素吸附，對改善內環(huán)境有效。

　　（三）上升后期

　　特征：癥狀嚴重，相繼出現各種并發(fā)癥，病程4-8周；TBil繼續上升，但速度稍降；出現膽酶分離現象；INR>1.5或PTA<40%。機制：大量炎癥細胞及因子耗竭，肝臟NK細胞明顯下降，腸道菌群失調異位，全身感染，加上大量使用抗生素，內毒素釋放，出現第三次肝損打擊，部分患者無(wú)法承受“三重打擊”，病情無(wú)法逆轉，最終導致死亡。

　　治療策略：

①人工肝：內毒素吸附+血漿置換；

　　②有效使用抗生素及胸腺肽α-1等免疫增強劑；

　　③改善腸道菌群失調，可試用益生菌治療及糞菌移植；

　　④積極治療各種并發(fā)癥；

　　⑤保護腎功能，使尿量維持>2000mL/日；

　　⑥免疫細胞療法：如NK細胞、CIK等。

　　（四）平臺期

　　特征：癥狀稍緩解，食欲改善，病情趨向平穩；TBil上升幅度為50μmol/L左右，并有下降趨勢；INR或PTA維持原水平或有好轉。機制：肝臟承受了“三重打擊”后，機體免疫從衰竭狀態(tài)逐漸恢復，Th1/Th2穩向平衡，肝細胞開(kāi)始再生。

　　治療策略：

①人工肝：清膽紅素、清內毒素，盡可能改善肝臟再生環(huán)境；

　　②保持足夠血流量，局部熱療有幫助；