咳嗽變異性哮喘又稱(chēng)咳嗽性哮喘，1972年Gluser首次報道了該病并命名為變異性哮喘，是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的一種特殊類(lèi)型哮喘。GINA（全球哮喘防治倡議）中明確認為咳嗽變異性哮喘是哮喘的一種形式，它的病理生理改變與哮喘病一樣，也是持續氣道炎癥反應與氣道高反應性。在支氣管哮喘開(kāi)始發(fā)病時(shí)，有5%～6%是以持續性咳嗽為主要癥狀的，多發(fā)生在夜間或凌晨，常為刺激性咳嗽，此時(shí)往往被誤診為支氣管炎。發(fā)病年齡較典型哮喘為高，約有13%患者年齡大于50歲，中年女性較多見(jiàn)。而在兒童時(shí)期，咳嗽可能是哮喘的惟一癥狀，甚至是發(fā)展為支氣管哮喘的一個(gè)先兆，醫院的患者也呈明顯增長(cháng)。

二病因

咳嗽變異性哮喘的發(fā)病原因是錯綜復雜的，除了患者本身的遺傳素質(zhì)、免疫狀態(tài)、精神心理狀態(tài)、內分泌和健康狀態(tài)等主觀(guān)因素外，變應原、病毒感染、職業(yè)因素、氣候、藥物、運動(dòng)和飲食等環(huán)境因素也是導致哮喘發(fā)生發(fā)展的重要原因。

三臨床表現

由于咳嗽變異性哮喘以咳嗽為唯一癥狀，故臨床特點(diǎn)缺乏特異性，誤診率非常高。因此對于慢性反復發(fā)作的咳嗽應該想到該病的可能。由于50%～80%的咳嗽變異性哮喘兒童可發(fā)展為典型哮喘病，10%～33%的成人咳嗽變異性哮喘也可發(fā)展為典型哮喘，許多作者將咳嗽變異性哮喘視為哮喘病的前驅表現，因此咳嗽變異性哮喘的早期診斷和早期治療對預防哮喘病是非常重要的。主要有以下臨床特點(diǎn)：

1.發(fā)病人群

兒童發(fā)病率較高，已發(fā)現30%以上的兒童干咳與咳嗽變異性哮喘有關(guān)。在成人中，咳嗽變異性哮喘發(fā)病年齡較典型哮喘為高，約有13%患者年齡大于50歲，中年女性較多見(jiàn)。

2.癥狀

咳嗽可能是哮喘的唯一癥狀，主要為長(cháng)期頑固性干咳，常在吸入刺激性氣味、冷空氣、接觸變應原、運動(dòng)或上呼吸道感染后誘發(fā)，部分患者無(wú)任何誘因。多在夜間或凌晨加劇。有的患者發(fā)作有一定季節性，以春秋為多。患者就診時(shí)多已經(jīng)采用止咳化痰藥和抗生素治療過(guò)一段時(shí)間，幾乎無(wú)療效，而應用糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱(chēng)激素）、抗過(guò)敏藥物、β2受體激動(dòng)劑和茶堿類(lèi)則可緩解。

3.過(guò)敏病史

患者本身可有較明確的過(guò)敏性疾病史，如過(guò)敏性鼻炎、濕疹等。部分患者可追溯到有家族過(guò)敏史。

四檢查

1.血常規

發(fā)作時(shí)外周血嗜酸性粒細胞增高。

2.影像學(xué)檢查

多無(wú)異常，CT有助于排除早期間質(zhì)性肺疾病和非典型支氣管擴張。

3.肺功能和氣道反應性測定

是診斷CVA和判斷療效的重要指標。CVA患者肺功能下降程度不如典型哮喘明顯，大部分患者肺通氣功能完全正常，因此僅根據肺功能的改變難以做出判斷。針對CVA存在A(yíng)HR這一特點(diǎn)，對疑診CVA的患者可以進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗或支氣管舒張試驗。對于第1秒用力呼氣容積（FEV1）＞70%者，行支氣管激發(fā)試驗，FEV1＜70%者，行支氣管舒張試驗，另外，利用呼氣峰流速儀測定峰值呼氣流速（PEF），是一種簡(jiǎn)易、便攜式的肺功能動(dòng)態(tài)監測方法，操作方便，價(jià)格便宜，陽(yáng)性判斷標準是日內（或2周）變異率≥20%，以陽(yáng)性判定為氣道高反應性來(lái)診斷CVA。

4.氣道炎癥的評估

CVA的病理學(xué)改變是氣道炎癥，因此檢測氣道炎癥指標，在判斷氣道炎癥、輔助診斷方面起著(zhù)重要的作用。

（1）誘導痰（IS）可行痰細胞分類(lèi)和痰內可溶性物質(zhì)檢測，反映氣道分泌物的情況，參與CVA氣道炎癥的細胞中，以嗜酸性粒細胞的浸潤最為明顯，誘導痰中嗜酸性粒細胞的變化可預測CVA發(fā)展成典型哮喘。

（2）纖維支氣管鏡支氣管沖洗和肺泡灌洗主要反映肺亞段以下的外周氣道炎癥情況，支氣管黏膜活檢可直接獲得氣道炎癥的病理學(xué)依據。

（3）呼出氣中一氧化氮（FENO）FENO與嗜酸性細胞的氣道炎癥及AHR存在相關(guān)性，CVA及哮喘患者的FENO水平明顯高于其他原因引起的慢性咳嗽。因此，FENO對CVA的診斷具有較高的敏感度和特異性，在慢性咳嗽的病因診斷中具有重要的應用價(jià)值。

（4）呼出氣冷凝液（EBC）無(wú)創(chuàng )檢測技術(shù)，與誘導痰、支氣管肺泡灌洗等相比，具有實(shí)時(shí)、簡(jiǎn)單、重復等特點(diǎn)，可動(dòng)態(tài)檢測氣道炎癥。

5.體征

雖然其也可以有支氣管痙攣，但多發(fā)生在末梢的細小支氣管或短暫性痙攣，因此體檢時(shí)聽(tīng)不到或很少聽(tīng)到哮鳴音。

五診斷

在遇到僅主訴為長(cháng)期咳嗽（時(shí)間大于3周）的患者時(shí)，應當考慮到哮喘的可能。目前國內公認的診斷標準：

1.咳嗽持續或反復發(fā)作＞1個(gè)月，痰少，運動(dòng)后加重，但無(wú)喘息發(fā)作；

2.癥狀多發(fā)生于凌晨、夜間或就寢時(shí)；

3.季節性發(fā)病或接觸刺激性氣味即出現憋氣、嗆咳難忍等氣道高反應性癥狀；

4.排除其他慢性呼吸道疾病；

5.經(jīng)抗生素及對癥治療＞2周癥狀無(wú)改善，而抗過(guò)敏及用支氣管擴張劑有效；

6.伴下列一項或多項變態(tài)反應性疾病或病史、既往有過(guò)敏性鼻炎或過(guò)敏性氣管炎史、外周血嗜酸性粒細胞增高或血清免疫球蛋白E（IgE）＞200mg/L、痰中發(fā)現大量嗜酸性粒細胞、皮膚過(guò)敏原試驗陽(yáng)性、哮喘家族史；

7.支氣管舒張試驗或激發(fā)試驗陽(yáng)性，或24小時(shí)峰值呼氣流速（PEF）變異率陽(yáng)性。

六鑒別診斷

因許多疾病都可導致咳嗽，確診CVA須排除以下常見(jiàn)疾病：急慢性支氣管炎、支氣管內膜結核、變應性咳嗽、支氣管擴張、上氣道咳嗽綜合癥、胃食管反流、服用血管緊張素轉化酶抑制劑引起的咳嗽等。

七治療

1.治療原則

CVA與典型支氣管哮喘的治療原則相同。美國ACCP（美國胸科醫師學(xué)會(huì )）指南認為，絕大多數CVA患者對吸入支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素治療有效。我國的咳嗽指南推薦大多數CVA患者可吸入小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑（β2-受體激動(dòng)劑或氨茶堿等），或用兩者的復方制劑。同典型哮喘類(lèi)似，短期口服小劑量糖皮質(zhì)激素治療對CVA的患者可能同樣有效。CVA的治療時(shí)間應不少于8周。研究提示如果不經(jīng)干預有30%～54%的CVA患者可發(fā)展成為典型的哮喘，而早期吸入糖皮質(zhì)激素治療可以有效降低CVA進(jìn)展為典型哮喘的風(fēng)險，因此以吸入激素為主的早期規范化治療對改善CVA患者的預后有重要意義。由于許多CVA患者存在特應質(zhì)，避免相應變應原的暴露對預防CVA的進(jìn)展也很重要。

2.藥物治療

主要為抗炎藥及支氣管舒張劑的應用。

（1）支氣管舒張劑對于有間斷咳嗽癥狀的患者可按需使用支氣管擴張劑，以短效β2-受體激動(dòng)劑或茶堿為主。對于有持續頻繁咳嗽癥狀或者吸入糖皮質(zhì)激素仍不能有效控制癥狀的，可以加用長(cháng)效β2-受體激動(dòng)劑或者緩釋茶堿。

（2）吸入糖皮質(zhì)激素由于CVA同典型哮喘都具有嗜酸粒細胞性氣道炎癥和氣道重塑，因此吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）是一線(xiàn)治療，確診后就應盡快開(kāi)始吸入激素治療。國外指南一般推薦使用布地奈德或丙酸氟替卡松，有些病例可能會(huì )需要更高的劑量。如單用糖皮質(zhì)激素吸入治療不能緩解癥狀，應聯(lián)合支氣管舒張劑治療。對于大多數CVA患者，ICS治療可以快速緩解咳嗽癥狀，在咳嗽緩解后可以考慮逐漸減量降階梯治療。然而，終止ICS治療后咳嗽可能會(huì )復發(fā)，有學(xué)者建議給予CVA患者長(cháng)期ICS治療以預防進(jìn)展為典型哮喘及氣道重塑，但是其有效性仍有待于前瞻性研究的證實(shí)。

（3）白三烯受體拮抗劑英國胸科學(xué)會(huì )推薦的CVA的治療方案包括短效β2-受體激動(dòng)劑、吸入激素，以及白三烯受體拮抗劑。美國ACCP指南建議，經(jīng)吸入激素和支氣管擴張劑療效不佳者，在排除依從性差等影響因素后，可在口服激素前先增加白三烯受體拮抗劑治療。有幾個(gè)研究報道了抗白三烯受體拮抗劑治療對CVA患者在緩解咳嗽癥狀、降低氣道炎癥、改善肺功能等方面有效，但觀(guān)察例數較少。由于目前還未證實(shí)白三烯受體拮抗劑對氣道重塑和進(jìn)展為典型哮喘有預防作用，因此使用白三烯受體拮抗劑治療CVA時(shí)最好同時(shí)聯(lián)合ICS治療。對ICS不能耐受或依從性差的CVA患者，方可考慮白三烯受體拮抗劑單藥治療。

（4）口服糖皮質(zhì)激素使用ICS治療不能有效控制病情出現急性加重，或因吸入激素誘發(fā)持續咳嗽者可考慮短期口服激素治療，一般療程為1～2周，之后繼續吸入激素治療。針對CVA的常規治療后氣道炎癥監測顯示嗜酸粒細胞性氣道炎癥持續存在的患者更容易通過(guò)升級的抗炎治療獲益。