中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）近期批準茁樂(lè )?（奧馬珠單抗）用于經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和長(cháng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑（LABA）治療控制不佳的中重度過(guò)敏性哮喘患者。奧馬珠單抗是目前中國上市的治療哮喘的唯一單克隆抗體。自2002年被澳大利亞首次批準上市以來(lái)，至今已在全球超過(guò)90個(gè)國家批準上市，約50萬(wàn)患者累積應用。哮喘具有多種臨床表型[1]，其中最常見(jiàn)的是過(guò)敏性哮喘，奧馬珠單抗通過(guò)阻斷過(guò)敏反應關(guān)鍵介質(zhì)免疫球蛋白E（IgE）發(fā)揮作用[2]，其在國內上市必將推動(dòng)我國哮喘規范管理和精準治療。

對于新藥的出現，臨床醫生最關(guān)注的仍然是病人利益最大化。筆者結合文獻及既往臨床研究實(shí)踐分析了幾個(gè)大家比較關(guān)注的問(wèn)題。

一、奧馬珠單抗適宜的哮喘人群

（一）奧馬珠單抗主要靶向人群為過(guò)敏性哮喘(Allergicasthma)[2]。這類(lèi)哮喘主要是因致敏原或其他過(guò)敏因素引起的氣道超敏狀態(tài)，以可逆性氣流受限、過(guò)敏性氣道炎癥為特征。導致該病發(fā)作的主要原因有吸入性變應原（室內塵土、屋塵螨和粉塵螨、真菌孢子、植物花粉、動(dòng)物皮屑、羽毛、蠶絲、陳舊的織物、昆蟲(chóng)的肢體、糞便、蛻皮、蟲(chóng)卵等）、食物（如某些蛋類(lèi)等）、藥物（阿司匹林等）。病人過(guò)敏狀態(tài)一般可以通過(guò)皮膚點(diǎn)刺試驗(SPT)及外周血總IgE/特異性IgE檢測來(lái)評估。SPT陽(yáng)性指至少1種過(guò)敏原所致風(fēng)團直徑大于陰性對照直徑3mm以上，提示個(gè)體對該過(guò)敏原敏感[3]。SPT安全、易于操作，但變應原試劑種類(lèi)局限。過(guò)敏性哮喘病人血清中總IgE水平多增高，對一種或多種過(guò)敏原過(guò)敏。但有一些哮喘病人過(guò)敏原檢測陰性，血清總IgE明顯增高；甚至有些病人血清總IgE不高，但痰中IgE或過(guò)敏原特異IgE明顯增高[4]。顯然，特異性IgE檢測重復性高，特異性及敏感度高，但臨床因總IgE檢測方便，價(jià)格相對低廉更為常用。所以?shī)W馬珠單抗的使用第一步需明確入選的哮喘病人具有過(guò)敏的特點(diǎn)。

（二）要確定病人為中重度哮喘。新的GINA指南及中國哮喘防治指南推薦經(jīng)第四級治療未控制的中重度哮喘患者可以選擇抗IgE治療。這主要是因為現有針對奧馬珠單抗的哮喘臨床研究中[5-6]，入組對象多為中重度哮喘患者。結果表明奧馬珠單抗對于降低中重度哮喘患者急性發(fā)作率、住院率、口服激素使用率和改善癥狀、肺功能及生活質(zhì)量方面具有顯著(zhù)作用。中國奧馬珠單抗注冊研究也證明[7]，其療效和安全性數據與全球結果一致。臨床需理解，指南定義的第四級治療中高劑量ICS聯(lián)合長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑與現有常用臨床藥物的換算關(guān)系，即一天內使用布地奈德（中劑量400~800μg）福莫特羅（信必可160/4.5μg），2吸及以上；丙酸氟替卡松（中劑量250~500μg）沙美特羅（舒利迭50/250μg），超過(guò)1吸；倍氯米松（中劑量200~400μg）福莫特羅(啟爾暢100μg/6μg)，2吸及以上。

筆者認為除了哮喘嚴重程度，過(guò)敏的種類(lèi)及嚴重程度將是選擇奧馬珠單抗的重要參考，比如對多種過(guò)敏原過(guò)敏或持續IgE增高或合并蕁麻疹、濕疹、過(guò)敏性鼻炎、鼻息肉等兩種以上疾病[8-9]，且這種過(guò)敏等癥狀已經(jīng)明顯影響病人生活質(zhì)量，臨床上可考慮選擇奧馬珠單抗。

（三）需確定病人的年齡。在美國，奧馬珠單抗被批準用于治療兒童（≥6歲）、青少年和成人中至重度持續性過(guò)敏性哮喘。我國批準用于12周歲以上。因此現階段我國哮喘病人必須大于12歲才考慮使用奧馬珠單抗。

二、奧馬珠單抗的療效預測指標

IgE：IgE在過(guò)敏性疾病的炎癥反應中發(fā)揮重要作用，尤其是速發(fā)相反應，同時(shí)也參與遲發(fā)相反應。一定程度上血清IgE可以反映過(guò)敏狀態(tài)和疾病嚴重程度。實(shí)際上臨床上必須區分總IgE和游離IgE。血清中游離IgE水平在單抗治療后明顯下降，可作為療效預測指標[10]，但臨床檢測不方便。血清總IgE水平是初始奧馬珠單抗使用劑量確定的主要參考依據，但其在奧馬珠單抗使用后甚至有升高，整個(gè)治療過(guò)程中波動(dòng)[11]，因此臨床上常用指標血清總IgE并不能作為奧馬珠單抗療效預測指標[12]。

2型炎癥（Type2inflammation）：多項研究表明[10,13]，根據2型炎癥標志物如呼出氣一氧化氮（FENO）、外周血/誘導痰嗜酸性粒細胞，血清骨膜蛋白（periostin）可以判斷奧馬珠單抗治療的療效。近期A(yíng)llergy[13]進(jìn)一步證明外周血嗜酸粒細胞明顯增高及疾病嚴重程度越高的患者，更可能從奧馬珠單抗治療中獲益。顯然基于目前的證據，過(guò)敏性哮喘越嚴重及具有多個(gè)2型炎癥標志物增高將預示奧馬珠單抗可能帶來(lái)更大獲益。未來(lái)將進(jìn)一步優(yōu)化可能從IgE單抗治療中獲益的特異指標或體系。

三、奧馬珠單抗的療程和副作用

根據奧馬珠單抗治療原理，單抗與IgE結合，避免IgE與免疫炎癥細胞FcεRI（高親和力IgE受體）結合，從而減少I(mǎi)gE介導的炎癥瀑布反應。在停止使用1年后，IgE水平可恢復至治療前水平。這提示奧馬珠單抗的治療應為長(cháng)期維持治療方案[14]。國外臨床使用最長(cháng)已達10年。另一方面，研究[15]也發(fā)現奧馬珠單抗治療6年，停止使用3年后病人肺功能和癥狀仍然表現為明顯改善，多數病人處于穩定狀態(tài)。12/18例訴與仍在進(jìn)行單抗治療相比，病情穩定或改善；14/18例未訴需要明顯增加治療藥物。這提示奧馬珠單抗不僅可減輕即時(shí)的炎癥反應、改善癥狀及減少急性加重，也可能通過(guò)影響氣道免疫反應，氣道重塑等過(guò)程影響了哮喘自然病程[13,16]。因此奧馬珠單抗治療的確切療程尚須明確，且需根據病人實(shí)際情況來(lái)確定。

奧馬珠單抗的副作用方面，臨床上特別關(guān)注過(guò)敏反應和腫瘤的發(fā)生。近期一項真實(shí)世界研究[17]，共納入91名病人，平均治療時(shí)間3.8±2.6年，14例接受6-9年的治療，平均每例病人接受115次注射治療。結果顯示無(wú)過(guò)敏反應和腫瘤發(fā)生。其中6例(6.6%)因為藥物相關(guān)的不良事件停止使用藥物，包括關(guān)節痛、肌痛（3例），蕁麻疹、血管性水腫（1例），子宮出血（1例），復發(fā)性唇皰疹（1例）。另4例主訴鼻炎/結膜炎、注射局部反應、乏力等，但繼續維持治療。

EXCELS[18]為一項在≥12歲的中重度哮喘患者中評估奧馬珠單抗治療療效及安全性的觀(guān)察性臨床研究，隨訪(fǎng)進(jìn)行了5年，結果顯示奧馬珠單抗組未增加腫瘤發(fā)生率。多項研究顯示奧馬珠單抗組惡性腫瘤的實(shí)測總發(fā)生率與一般人群報告一致。

總之，奧馬珠單抗為過(guò)敏性中重度哮喘患者提供了新的選擇，臨床醫生將逐漸積累使用經(jīng)驗，真正開(kāi)啟我國哮喘精準治療的新篇章。