孟魯司特治療兒童哮喘臨床現狀與新進(jìn)展

2018-03-27 來(lái)源：健客社區標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：總結哮喘患者的氣道炎癥和氣道重塑可能同時(shí)存在。白三烯受體拮抗劑孟魯司特可能在補充抗炎及減輕氣道重塑方面發(fā)揮重要作用。

綜述目的白三烯在哮喘的發(fā)病過(guò)程中是一種強有力的炎性介質(zhì)，故白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）在哮喘的預防及治療方面有一定作用。

綜述方法對近期與孟魯司特和兒童哮喘等相關(guān)文獻進(jìn)行檢索與回顧，總結孟魯司特治療兒童哮喘的臨床現狀和最新進(jìn)展。

最新進(jìn)展支氣管哮喘的發(fā)生機制復雜，涉及多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子等，白三烯是其中一種較重要的炎性介質(zhì)。吸入激素治療并不能完全阻斷炎癥發(fā)生過(guò)程，而白三烯受體拮抗劑能有效抑制哮喘氣道炎癥，控制哮喘癥狀，從而補充糖皮質(zhì)激素所不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外，白三烯受體拮抗劑孟魯司特亦具有明顯的逆轉氣道重塑作用。

總結哮喘患者的氣道炎癥和氣道重塑可能同時(shí)存在。白三烯受體拮抗劑孟魯司特可能在補充抗炎及減輕氣道重塑方面發(fā)揮重要作用。

引言

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是一種以氣道高反應性為特征的呼吸道慢性炎性反應性疾病，其發(fā)生機制復雜，涉及許多炎癥細胞、炎性反應介質(zhì)、細胞因子和化學(xué)因子等。而白三烯（leukotrien，LT）是哮喘發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要炎性介質(zhì)，其不僅能促進(jìn)炎性反應細胞在呼吸道內聚集，增加血管通透性和黏液分泌，還可以引起氣道平滑肌收縮，促進(jìn)呼吸道結構細胞增殖，從而參與呼吸道炎性反應及重塑的發(fā)生過(guò)程。

目前已有大量研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素不能有效抑制體內LT的合成與釋放，而LT受體拮抗劑可競爭性地與LT受體結合從而阻斷LT的作用過(guò)程，有效抑制哮喘氣道炎癥，控制哮喘癥狀，從而補充糖皮質(zhì)激素不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外，LT在氣道重塑方面也具有明顯的逆轉作用。2006年新修訂的全球哮喘防治創(chuàng )議[1]（GlobalInitiativeforAsthma，GINA）指出，除吸入性糖皮質(zhì)激素外，LT調節劑是惟一可以單獨應用的長(cháng)期控制藥物，強調了在LT在哮喘治療中的地位。現有的LT受體拮抗劑主要包括孟魯司特、扎魯司特和普侖司特。在兒童中應用較廣泛的為孟魯司特，現就孟魯司特在兒童哮喘等相關(guān)疾病中治療中的應用現狀及前景進(jìn)行綜述。

白三烯的生物合成及其受體拮抗劑的生物學(xué)效應

白三烯的生物合成

LT由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）合成，其產(chǎn)生依賴(lài)AA的釋放和5-脂氧化酶（5-lipoxygenase，5-LO）的激活。AA通過(guò)5-LO途徑代謝形成LT。5-LO是脂氧化酶家族的一個(gè)成員，細胞激活后，5-LO從胞漿移至核膜，在核膜與5-脂氧化酶活化蛋白（5-1ipoxygenase-activatingprotein，FLAP）結合形成一種穩定的化合物，催化AA形成一種不穩定的中間產(chǎn)物——5-氫過(guò)氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再轉化為環(huán)氧化物L(fēng)TA4，LTA4不穩定，在LTA4水解酶作用下水解為二羥酸LTB4，或在LTC4合成酶作用下與谷胱甘肽結合形成LTC4，LTC4被轉運出細胞，在谷氨酰轉肽酶的作用下轉化為L(cháng)TD4，LTD4在脫肽酶作用下進(jìn)一步代謝為半胱氨酸衍生物L(fēng)TE4，LTE4以原形或代謝成中間體從尿中排出。由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酰基，因此被統稱(chēng)為半胱氨酰白三烯（cysteinylleukotrien，CysLT）。

白三烯的生物學(xué)效應

LT是重要的炎癥介質(zhì)，其中LTB4主要由中性粒細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，是目前已知最強的炎性細胞趨化劑，可引起中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞等聚集和激活。而LTC4、LTD4、LTE4則主要由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞及嗜堿性粒細胞產(chǎn)生，其生物活性包括引起氣道平滑肌收縮及氣道高反應性、血管通透性增加、黏液分泌亢進(jìn)和嗜酸性粒細胞聚集等，因此LT在哮喘、過(guò)敏性鼻炎等變態(tài)反應性疾病的發(fā)病過(guò)程中扮演著(zhù)重要角色，抑制其合成或阻斷其與受體結合將會(huì )起到相應的抗炎效果，可據此進(jìn)行上述疾病的輔助治療。

白三烯受體的研究進(jìn)展

LT須與靶細胞膜上相應受體結合方能發(fā)揮生物學(xué)效應，LT受體分為L(cháng)TB4激活的BLT受體及CysLT激活的CysLT受體。BLT受體包括BLTl和BLT2兩種亞型，BLT1主要在白細胞尤其中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞上表達，主要功能是參與白細胞尤其中性粒細胞的化學(xué)趨化過(guò)程，BLT2在白細胞、脾、肝和小腸中高水平表達，其相關(guān)功能尚不清楚。既往認為，CysLT受體主要分為CysLTl受體和CysLT2受體，對LTC4和LTD4有著(zhù)較高的親和力，對E4親和力較弱。然而，最新研究發(fā)現，第三種受體可能存在，其特異性與LTE4結合。有體外研究[2]表明LTC4、LTD4、LTE4還可與P2Y12受體結合，從而調節人類(lèi)嗜酸性粒細胞釋放嗜酸性粒細胞陽(yáng)離子蛋白（eosinophilcationicprotein，ECP），而LTE4的這種作用最強。但人類(lèi)肺部是否存在P2Y12受體，目前還沒(méi)有相關(guān)研究。

白三烯與氣道重塑

就哮喘患者而言，氣道反復損傷和修復導致了氣道壁結構的改變。氣道結構改變包括上皮損傷，上皮下纖維化，氣道平滑肌增生，杯狀細胞肥大和增生以及血管生成等。傳統意義上，這些結構的改變是長(cháng)期持續氣道炎癥刺激的結果。但是也有研究表明，在哮喘患兒中，氣道重塑可能與氣道炎癥同時(shí)發(fā)生，但慢性持續的炎癥刺激可能促使氣道反復的損傷和修復，從而加重氣道結構的改變[3]。

CysLT可以誘導人的支氣管平滑肌細胞和單核細胞產(chǎn)生血管內皮生長(cháng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），介導膠原沉積[4]，而成纖維細胞的半胱酰胺白三烯１受體（CysLTIR）可促進(jìn)周?chē)獾莱衫w維細胞的增生和肥大[5]。我國的一項動(dòng)物研究[6]顯示，選擇性L(fǎng)T受體拮抗劑維魯司特（verlukast）可特異性結合LTD4（LTD4），抑制肺泡巨噬細胞釋放膠原及纖維生長(cháng)因子，從而抑制氣道重塑。同時(shí)，使用維司斯特對小鼠進(jìn)行灌胃治療也可以抑制調控氣道重塑基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表達，從而抑制氣道重塑。Henderson等[7，8]在研究中發(fā)現，對卵清蛋白（OVA）致敏后的小鼠使用LT拮抗劑孟魯司特治療后，能顯著(zhù)減少氣道嗜酸性細胞滲出，減少黏液栓形成，減輕氣道平滑肌層增厚和上皮下纖維化，并部分逆轉已經(jīng)存在的氣道平滑肌（ASM）增加和上皮下膠原沉積，從而證明了孟魯司特具有抗氣道重塑的作用，同時(shí)證明激素不能改善過(guò)敏原引起的氣道結構改變。也有學(xué)者得出類(lèi)似結論[9]，即在OVA致敏的小鼠哮喘模型中，LT受體拮抗劑孟魯司特能抑制氣道重塑過(guò)程，包括顯著(zhù)減少氣道內嗜酸性細胞浸潤，減少杯狀細胞增生、黏液分泌阻塞以及肺纖維化，但對氣道平滑肌的肥大無(wú)改善作用。另外OVA致敏的小鼠與未致敏的小鼠比較，氣道上皮明顯脫落，但是加用孟魯司特治療后能顯著(zhù)減少OVA致敏小鼠氣道上皮細胞的脫落，提示孟魯司特可能通過(guò)抑制氣道上皮損傷而產(chǎn)生抗氣道重塑的作用。另外，嗜酸粒細胞被認為在氣道炎癥和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它通過(guò)產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)和細胞因子[如轉化生長(cháng)因子-p（TGF-p），VEGF，MMP-9，金屬蛋白酶類(lèi)組織抑制劑-1（TIMP-1），白細胞介素-13（IL-13）]導致基質(zhì)增生和網(wǎng)狀基底膜增厚，而LT調節劑可抑制外周血、痰以及肺泡灌洗液樣本中的嗜酸粒細胞浸潤。

在另一項國外開(kāi)放性隨訪(fǎng)研究中[10]，研究者針對7例慢性持續性哮喘患兒隨訪(fǎng)4年，發(fā)現在使用沙丁胺醇和氟替卡松治療3個(gè)月后，患兒肺功能仍顯示高殘氣量，肺計算機體層攝影（CT）也提示患兒存在支氣管周?chē)倪^(guò)度充氣，故在繼續使用氟替卡松的基礎上加用孟魯司特治療，4年后發(fā)現，除1例患兒外，大部分患兒的肺功能均有所改善，肺CT表現恢復正常。說(shuō)明LT受體拮抗劑可能會(huì )減輕上皮下纖維化以及其引發(fā)的空氣潴留。

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1.本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。 2.本品適用于減輕季節性過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至14歲兒童以減輕季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

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健客價(jià)：￥28.5

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健客價(jià)：￥36

愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用與治療急性或慢性哮喘引起的可逆性氣道阻塞。

健客價(jià)：￥41

本品適用于對傳統治療方法無(wú)效的慢性支氣管痙攣的治療及嚴重的急性哮喘發(fā)作的治療。

健客價(jià)：￥30

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(cháng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者等。

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健客價(jià)：￥234

本品適用于預防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相關(guān)的呼吸困難；慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥64

本品適用于2歲至14歲兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。

健客價(jià)：￥45

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健客價(jià)：￥34.5

本品適用于2歲及2歲以上兒童和成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。

健客價(jià)：￥36

愛(ài)全樂(lè )作為支氣管擴張劑用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支氣管痙攣維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用于治療慢性阻塞性肺部疾病包括慢性支氣管炎和哮喘引起的急性支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥51

本品主要用于緩解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性氣道阻塞疾病)患者的支氣管痙攣，及急性預防運動(dòng)誘發(fā)的哮喘，或其他過(guò)敏原誘發(fā)的支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥26

治療支氣管哮喘。可替代或減少口服類(lèi)固醇治療。建議在其它方式給予類(lèi)固醇治療不適合時(shí)應用吸入用布地奈德混懸液。

健客價(jià)：￥79.9

本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。

健客價(jià)：￥53

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健客價(jià)：￥362

1.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。 4.各種細胞免疫功能低下的疾病（如：病毒性肝炎，預防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。 5.腫瘤的輔助治療。

健客價(jià)：￥83

吸入丙酸氟替卡松給藥可預防性治療哮喘。成人： ·輕度哮喘：在每日規律治療基礎上，需間歇性給予支氣管擴張劑藥物緩解哮喘癥狀的病人。 ·中度哮喘：正在接受預防治療或單用支氣管擴張劑治療，但其哮喘仍是不穩定或繼續惡化的病人。 ·重度哮喘：重度慢性哮喘病人，以依賴(lài)皮質(zhì)激素全身給藥才能充分控制癥狀的病人。一旦開(kāi)始使用吸入型丙酸氟替卡松，能顯著(zhù)減少或撤除許多病人對口服皮質(zhì)激素的需求。兒童：任

健客價(jià)：￥75.5