重度哮喘高潛力靶點(diǎn)剖析藥物開(kāi)發(fā)趨勢

2017-12-14 來(lái)源：健客社區標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：全球大約有3億哮喘患者，預計到2025年這一數字將會(huì )擴大到4億，其中大約10%為重度哮喘患者。目前的標準治療藥物對于重度哮喘患者并不能起到很好的控制作用

　　11月14日，FDA批準阿斯利康Farensa（benralizumab）上市，用于治療12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療。Farensa作為阿斯利康在哮喘領(lǐng)域的首個(gè)生物制劑，有望幫助阿斯利康在重磅哮喘吸入藥物信必可（Symbicort，布地奈德/福莫特羅）專(zhuān)利到期之后，進(jìn)一步鞏固呼吸領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

　　Farensa是一種結合嗜酸性粒細胞上白介素5受體（IL-5R）的人源化單克隆抗體。同樣針對IL-5/IL-5R靶點(diǎn)的單抗還有GSK公司的Nucala（mepolizumab）和Teva公司的Cinqair（resilizumab），分別于2015/11/4和2016/3/23獲批。

　　全球大約有3億哮喘患者，預計到2025年這一數字將會(huì )擴大到4億，其中大約10%為重度哮喘患者。目前的標準治療藥物對于重度哮喘患者并不能起到很好的控制作用，在3個(gè)抗IL-5/IL-5R單抗獲批之前，重度哮喘患者主要依賴(lài)口服糖皮質(zhì)激素維持治療，多年來(lái)唯一具有突破意義的生物制劑是2003年上市的由基因泰克和諾華共同研發(fā)的Xolair（奧馬珠單抗）。

　　在長(cháng)達12年的哮喘生物藥“空窗期”之后，重度哮喘患者終于迎來(lái)了靶向藥物研發(fā)取得極大進(jìn)展并加速上市的好時(shí)代。已上市和在研的新靶點(diǎn)藥物不斷提高療效，尤其是關(guān)鍵療效指標“哮喘惡化率（哮喘急性發(fā)作率）”的降低在3個(gè)IL-5/IL-5R單抗的臨床試驗中已經(jīng)達到了50%~60%。針對IL-13和TSLP等新靶點(diǎn)的在研藥物正在進(jìn)一步提高這一療效數據。因此，對于其他在研的哮喘靶向藥物，如果將哮喘惡化率作為關(guān)鍵療效終點(diǎn)，可提高的空間也將越來(lái)越小。

　　由于已上市的IL-5靶點(diǎn)生物藥僅針對嗜酸性表型（定義為嗜酸性粒細胞水平EOS≥300/μl，約占哮喘患者的50%）的哮喘患者，但對于占哮喘患者總數近50%的非嗜酸性表型患者群還沒(méi)有有效的生物療法。因此，針對非嗜酸性表型患者的生物制劑研發(fā)也被認為是相當大的市場(chǎng)機會(huì )。值得欣喜的是，2017年ERS大會(huì )上，阿斯利康/安進(jìn)聯(lián)合公布的在研產(chǎn)品Tezepilumab臨床IIb期試驗數據出色，顯示了極大的潛力能夠提高非嗜酸性表型患者的治療效果。這對于患者來(lái)說(shuō)是極大的利好，不過(guò)對于布局重度哮喘生物靶向藥物的企業(yè)來(lái)說(shuō)，意味著(zhù)未滿(mǎn)足市場(chǎng)在縮小，上市時(shí)間也更為緊迫。

　　本文將對目前已上市和進(jìn)入III期臨床的幾個(gè)明星靶點(diǎn)進(jìn)行整理和比較，并探討對于在研哮喘靶向藥物，市場(chǎng)的未滿(mǎn)足需求和企業(yè)的差異化機會(huì )在哪。

　　已上市重度哮喘藥物

　　1.IgE單克隆抗體

　　第一個(gè)哮喘靶向生物藥Xolair是一種阻斷免疫球蛋白E(IgE)作用的單克隆抗體，于2003年獲批，并于2016年擴大適用年齡范圍到6至11歲的兒童重度哮喘患者。相比標準療法明顯降低了患者的哮喘惡化率達35%-55%，減少急診就診和住院率，并降低了48%的患者口服激素的使用量。在歐美市場(chǎng)熱銷(xiāo)多年，Xolair于2017年9月終于由諾華引進(jìn)中國市場(chǎng)，獲得CFDA批準，商品名為茁樂(lè )。EvaluatePharma預測Xolair全球年銷(xiāo)售額峰值在2019年可達到27億美元。

　　Xolair全球銷(xiāo)售額

　　來(lái)源：醫藥魔方銷(xiāo)售數據庫

　　2.IL-5/IL-5R單抗

　　IL-5/IL-5R單抗藥物主要通過(guò)阻斷IL-5細胞因子與嗜酸性粒細胞表面受體的結合，降低嗜酸性粒細胞的水平和其導致的引發(fā)哮喘的炎癥。臨床試驗結果均顯示IL-5單抗的治療在嗜酸性表型患者中顯著(zhù)降低了哮喘惡化率達到60%左右，顯著(zhù)減少口服激素的使用量，并改善了患者生活質(zhì)量。但是，由于作用機制，IL-5對于嗜酸性粒細胞水平低的患者并沒(méi)有達到顯著(zhù)效果。另外，新上市的三個(gè)生物制劑在給藥方便性上也持續改進(jìn)，以皮下注射給藥方式上市的Nucala和Fasenra正在研發(fā)全自動(dòng)預充注射器劑型，以方便患者在家自行注射。目前以靜脈注射給藥的Cinqair也正加速跟進(jìn)皮下注射劑型的上市，以減少與其他兩個(gè)競爭對手在方便性上的差異。

　　注：FEV1指第一秒用力呼吸容積

　　高潛力在研重度哮喘藥物

　　1.IL-4/IL-13單抗

　　賽諾菲和再生元合作研發(fā)的dupilumab是一種阻斷IL-4/IL-13信號通路的人源化單克隆抗體，于2017年3月被FDA優(yōu)先審評批準用于治療成人中重度特應性皮炎。在2017年9月的ERS大會(huì )上，該藥公布其關(guān)鍵性III期Liberty-Quest研究達到終點(diǎn)。據悉，賽諾菲再生元將于2017年底提交FDA補充申請，有望于2018年獲批哮喘適應癥。III期臨床試驗結果顯示，接受dupilumab治療的嗜酸性表型患者群的哮喘惡化率相較對照組降低了將近70%，超過(guò)了目前上市的所有生物靶向藥物的表現。

　　最新公布的III期VENTURE研究結果顯示，dupilumab減少患者口服糖皮質(zhì)激素的使用高達80%（比照安慰劑43%）。另外，dupilumab在給藥方便性上的改進(jìn)相比IL-5單抗更為迅速，將于皮下注射上市兩年之內上市自動(dòng)注射器劑型，方便患者在家自行注射，減少去醫院就診的麻煩。

　　2.TSLP抗體

　　阿斯利康和安進(jìn)聯(lián)合研發(fā)的首個(gè)TSLP抗體tezepilumab也在2017年ERS大會(huì )上公布了IIb期PATHWAY研究的結果。招募的383名嚴重哮喘患者中，使用3個(gè)劑量Tezepilumab治療的患者與對照組相比，哮喘惡化率分別降低了61%，71%和66%。最值得關(guān)注的是，Tezepilumab的療效在不同嗜酸性粒細胞水平的患者群之間沒(méi)有差異，意味著(zhù)Tezepilumab療效可能是適用于全人群的。另外，隨著(zhù)Tezepilumab的治療，患者的重度急性發(fā)作的降低與幾個(gè)關(guān)鍵生物標志物水平（嗜酸性粒細胞數量，呼出氣一氧化氮FeNO和IgE）有著(zhù)明顯的相關(guān)性，且這種相關(guān)性在第四周就非常的明顯。這種相關(guān)性對于中重度哮喘的患者表型區分和未來(lái)臨床應用中對療效的預測都有非常重要的意義。

　　據悉，阿斯利康／安進(jìn)不會(huì )將IIb期PATHWAY試驗數據用作上市申請。如果tezepilumab的III期臨床試驗能夠重復這一療效，這一產(chǎn)品將有望成為50億美元的超重磅藥物，對重度哮喘靶向治療格局有著(zhù)重大影響。

　　3.IL-33/ST-2

　　另一個(gè)白介素靶點(diǎn)IL-33和其受體ST-2也是受到廣泛關(guān)注的靶點(diǎn)，研究認為通過(guò)阻斷IL-33和ST-2的相互作用能夠調控患者體內炎癥細胞以達到治療重度哮喘的效果。目前該靶點(diǎn)沒(méi)有藥物進(jìn)入III期臨床，進(jìn)入II期臨床試驗的包括GSK／AnaptysBio的抗IL-33單抗ANB-020和基因泰克的抗ST-2單抗。再生元研發(fā)的抗IL-33單抗REGN3500正在進(jìn)行I期臨床試驗，該藥與賽諾菲再生元聯(lián)合研發(fā)的Dupilumab聯(lián)合用藥也正在開(kāi)展I期臨床試驗。此外，GSK于2016年與強生旗下的楊森制藥達成總價(jià)值2.3億美元的協(xié)議，合作開(kāi)發(fā)抗另一款I(lǐng)L-33單抗藥物目前也處于I期臨床試驗階段。

　　其他在研重度哮喘藥物

　　1.IL-13

　　IL-13曾經(jīng)也被認為是高潛力的靶點(diǎn)，但兩個(gè)進(jìn)入III期臨床的產(chǎn)品都沒(méi)有取得成功。阿斯利康研發(fā)的tralokinumab于2017年宣布在兩項關(guān)鍵III期臨床試驗均未到達主要終點(diǎn)（兩項試驗的主要終點(diǎn)分別是哮喘惡化率的降低和糖皮質(zhì)激素使用量的降低）。羅氏/基因泰克的lebrikizumab在一項研究中達到了主要終點(diǎn)，但在另一項研究中沒(méi)有達到顯著(zhù)性療效。

　　2.前列腺素D2受體2（CRTH2）

　　CRTH2拮抗劑被認為能通過(guò)減少嗜酸性粒細胞來(lái)緩解哮喘患者的炎癥，因此在嗜酸性表型患者的治療中有一定潛力。諾華研發(fā)的Fevipiprant在II期臨床試驗中顯示用藥患者的痰液嗜酸性粒細胞百分比顯著(zhù)降低，在肺功能較差患者群中（第一秒用力呼吸容積FEV1<70%）顯示顯著(zhù)的肺功能改善（但在全人群中并沒(méi)有統計意義上的改善）。但Fevipiprant還沒(méi)有試驗數據證明關(guān)鍵療效指標哮喘惡化率的降低，其正在進(jìn)行的III期臨床試驗會(huì )以此作為主要終點(diǎn)。另外，同樣進(jìn)入到III期臨床的CRTH2拮抗劑還有Oxagen/Eleventa合作研發(fā)中的OC000459。

　　3.PDGFR

　　還有一項進(jìn)入III期臨床階段的分子是PDGFR拮抗劑masitinib，由ABScience公司研發(fā)。但該藥物的III期臨床試驗狀態(tài)許久沒(méi)有更新。據悉，ABScience已經(jīng)把該藥的研發(fā)重點(diǎn)轉向罕見(jiàn)病漸凍癥，并于2017年公布了漸凍癥III期試驗的利好消息。

　　研發(fā)趨勢及對企業(yè)的啟示

　　1.臨床試驗主要終點(diǎn)的標準明顯提高

　　已上市和在研III期靶向藥物達到越來(lái)越高的療效，對于新靶點(diǎn)生物制劑來(lái)說(shuō)，療效基線(xiàn)不斷提高。尤其是主要療效終點(diǎn)“降低哮喘惡化率”的降低，在競爭激烈的嗜酸性表型患者群當中，至少應當達到70%以上。競爭較少的非嗜酸性表型患者群的市場(chǎng)機會(huì )依然存在，最有潛力的tezepilumab在IIb期臨床試驗中取得了極好的療效數據，其III期臨床試驗數據的結果對于非嗜酸性表型患者市場(chǎng)的格局來(lái)說(shuō)是關(guān)鍵。因此，對于其他在研靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，針對嗜酸性表型患者的療效必須至少達到現有產(chǎn)品的高度，而針對非嗜酸性表型患者的研發(fā)，重點(diǎn)在于加快臨床試驗和上市速度，盡早成為標準治療之一。

　　2.其他臨床試驗終點(diǎn)帶來(lái)差異化競爭

　　主要療效終點(diǎn)競爭越來(lái)越激烈，基線(xiàn)不斷提高，在研新靶點(diǎn)的臨床試驗終點(diǎn)設計不僅需要在主要療效“哮喘惡化率的降低”上做到不劣于已上市藥物，而且在其他療效終點(diǎn)上需要有一定的提高和差異化。比如，肺功能指標FEV1（第一秒用力呼吸容積）的提高已經(jīng)成為臨床試驗的常規療效終點(diǎn)；對患者生活質(zhì)量（如夜間覺(jué)醒，日間癥狀如咳嗽）如果能夠有顯著(zhù)的提高，也能很好地幫助產(chǎn)品實(shí)現差異化；另外，在研藥物幾乎都開(kāi)展了專(zhuān)門(mén)針對糖皮質(zhì)激素的使用量減少的臨床試驗。對于未來(lái)的在研藥物，這個(gè)試驗也會(huì )成為不可或缺的一項療效證據。

　　3.把握時(shí)機，參與建立中重度哮喘的個(gè)體化診療方案

　　與腫瘤靶向藥物的競爭格局類(lèi)似，隨著(zhù)多個(gè)有效靶點(diǎn)的發(fā)現和越來(lái)越多的靶向藥物上市，重度哮喘領(lǐng)域也勢必迎來(lái)個(gè)體化診療的趨勢。首先，在臨床試驗階段，對于患者表型的檢測和區分變的越來(lái)越重要，以便能夠對不同表型人群進(jìn)行試驗結果分析，支持未來(lái)的個(gè)體化治療，這就要求試驗規模更大，臨床試驗運營(yíng)效率提高，檢測手段更加成熟；另外，隨著(zhù)可用靶向藥物越來(lái)越多，明確患者發(fā)生慢性炎癥的分子機制，根據患者具體表型給予針對性個(gè)體化的治療，有望取得更好的療效，并降低糖皮質(zhì)激素的使用，提高患者生活質(zhì)量。對于擁有多個(gè)治療靶點(diǎn)生物制劑的企業(yè)來(lái)說(shuō)，能夠找準合適的時(shí)間點(diǎn)，完成“全人群治療”到“個(gè)體化治療”的變身尤為重要。企業(yè)應當盡早與疾病學(xué)會(huì )合作，在診斷技術(shù)平臺的建立和個(gè)體化治療方案的制定上做準備，才能夠先發(fā)制人，領(lǐng)導市場(chǎng)。

　　4.以患者為中心的市場(chǎng)思維

　　“以患者為中心”首要體現在臨床試驗終點(diǎn)的設計上，如前所述，更直接指向生活質(zhì)量改善的試驗終點(diǎn)正變的越來(lái)越“熱門(mén)”，比如將“夜間覺(jué)醒頻次”、“患者日常工作和生產(chǎn)力影響”問(wèn)卷評分作為臨床試驗終點(diǎn)等。取得這類(lèi)證據無(wú)論對于患者、醫生還是醫療費用支付方來(lái)說(shuō)都是直接的吸引力。

　　此外，對于用藥方便性的提高，包括注射裝置和吸入裝置的優(yōu)化，已經(jīng)越來(lái)越引起哮喘領(lǐng)域研發(fā)企業(yè)的重視。GSK作為擁有多個(gè)哮喘吸入藥物的呼吸領(lǐng)域元老，在哮喘疾病的信息化管理上領(lǐng)先一步，在ERS大會(huì )上發(fā)布了名為MyAsthma的App。MyAsthma能夠跟蹤記錄患者的哮喘急性發(fā)作頻次、藥物使用情況、睡眠和生活質(zhì)量和日常活動(dòng)等，這些結果不僅能夠更好的幫助醫生和患者了解病情改善，更能夠為GSK提供大量的真實(shí)世界數據和以患者為中心的療效證據。另外，GSK也將為旗下熱銷(xiāo)多年的吸入裝置如Ellipta加載“信息化”設計，讓患者能夠實(shí)時(shí)知曉藥物吸入是否徹底，能夠有效提高藥物吸入的有效性和患者依從性。

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舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(cháng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴張劑規則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對50μg/100μg規格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。

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健客價(jià)：￥56

愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用與治療急性或慢性哮喘引起的可逆性氣道阻塞。

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本品適用于15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀（15歲及15歲以上成人的季節性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎）。

健客價(jià)：￥38

愛(ài)全樂(lè )作為支氣管擴張劑用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支氣管痙攣維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。愛(ài)全樂(lè )可與吸入性β受體激動(dòng)劑合用于治療慢性阻塞性肺部疾病包括慢性支氣管炎和哮喘引起的急性支氣管痙攣。

健客價(jià)：￥51

本品適用于預防和治療與慢性阻塞性氣道疾病相關(guān)的呼吸困難；慢性阻塞性支氣管炎伴或不伴有肺氣腫；輕到中度支氣管哮喘。

健客價(jià)：￥50

本品適用于兒童哮喘的預防和長(cháng)期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動(dòng)引起的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀。

健客價(jià)：￥38

本品適用于對傳統治療方法無(wú)效的慢性支氣管痙攣的治療及嚴重的急性哮喘發(fā)作的治療。

健客價(jià)：￥30

舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(cháng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者等。

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本品主要用于對傳統治療無(wú)效的慢性支氣管痙攣的常規處理及治療嚴重的急性哮喘發(fā)作。

健客價(jià)：￥64

本品主要用于緩解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性氣道阻塞疾病)患者的支氣管痙攣，及急性預防運動(dòng)誘發(fā)的哮喘，或其他過(guò)敏原誘發(fā)的支氣管痙攣。

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舒利迭以聯(lián)合用藥形式（支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素），用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：1.接受有效維持劑量的長(cháng)效β2-激動(dòng)劑和吸入型皮激素治療的患者。2.目前使用吸入型皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。3.接受支氣管擴張劑常規治療但仍然需要吸入型皮質(zhì)激素的患者。

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吸入丙酸氟替卡松給藥可預防性治療哮喘。成人： ·輕度哮喘：在每日規律治療基礎上，需間歇性給予支氣管擴張劑藥物緩解哮喘癥狀的病人。 ·中度哮喘：正在接受預防治療或單用支氣管擴張劑治療，但其哮喘仍是不穩定或繼續惡化的病人。 ·重度哮喘：重度慢性哮喘病人，以依賴(lài)皮質(zhì)激素全身給藥才能充分控制癥狀的病人。一旦開(kāi)始使用吸入型丙酸氟替卡松，能顯著(zhù)減少或撤除許多病人對口服皮質(zhì)激素的需求。兒童：任

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沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭)：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。荷氏B族維生素片：補充多種B族維生素。

健客價(jià)：￥361

信必可都保：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規治療，吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動(dòng)劑不能很好地控制癥狀的患者，或應用吸入皮質(zhì)激素和長(cháng)效β2一受體激動(dòng)劑，癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺病（COPD）：針對患有COPD(FEV1≤預計正常值的50%)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療，這些患者盡管長(cháng)期規范的使用長(cháng)效的

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沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。噻托溴銨粉霧劑：適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預防。

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丙酸氟替卡松鼻噴霧劑：本品用于預防和治療季節性過(guò)敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年性過(guò)敏性鼻炎。沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。

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適用于需使用糖皮質(zhì)激素維持治療以控制基礎炎癥輕度、中度和重度持續性哮喘患者。

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沙美特羅替卡松粉吸入劑：舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長(cháng)效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴張劑規則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對50μg/100μg規格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。復方膽氨片：用于支氣管炎，支氣管哮喘急性發(fā)作以及肺

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