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噻托溴銨在兒童及青少年重癥哮喘也有效嗎?

摘要:兒科醫(yī)生能從這兩個大型臨床研究中獲得什么啟示呢?首先,關(guān)于中重度哮喘兒童的研究表明,對此年齡段患者,噻托溴銨可能是臨床上重要的支氣管擴(kuò)張劑。

  哮喘存在著不同的表型,且不同表型對治療的反應(yīng)可能不同,因此我們需要開拓新型的吸入型治療方法,這些方法不限于現(xiàn)有的短效?2受體激動劑(SABA)、長效?2受體激動劑(LABA)和吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)等治療手段。近期III期臨床試驗(yàn)表明,噻托溴銨(一種長效的毒蕈堿樣受體拮抗劑)治療成人哮喘非常有前景。在這些哮喘患者數(shù)據(jù)中,兩個最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù):1)評估LABA/ICS聯(lián)合治療控制不佳患者添加噻托溴銨的作用,結(jié)果顯示,作為ICS/LABA治療的一個補(bǔ)充:加用噻托溴銨組,需要口服激素的哮喘急性發(fā)作次數(shù)顯著降低。2)ICS基礎(chǔ)上增加噻托溴銨,與ICS增加LABA進(jìn)行療效對比。結(jié)果示,雖然LABA在改善哮喘患者生活質(zhì)量方面略勝一籌,噻托溴銨對哮喘患者肺功能一些指標(biāo)改善更佳,盡管這些差異很小。

  目前臨床特別關(guān)注噻托溴銨在兒童和年青哮喘中的治療價值。這些研究中的第一個成果發(fā)表于2016年JAllergyClinImmunol雜志,其入選對象為中重度兒童哮喘和12-17歲的年輕患者,目的是評估ICS且未用白三烯拮抗劑(LTRA)治療的患者中添加噻托溴銨的療效。研究持續(xù)時間為24周。受試者必須為ICS治療(有或無聯(lián)合LABA或LTRA)基礎(chǔ)上仍然有癥狀、FEV1%=60-90%且具有≥12%的可逆性。24周時達(dá)到了預(yù)期主要觀察終點(diǎn),即在應(yīng)用5μg噻托溴銨(1/日)后3小時FEV1峰值改善具有明顯優(yōu)勢。進(jìn)一步統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑對比,2、5μg噻托溴銨組即達(dá)到治療優(yōu)勢,但相比5μg噻托溴銨而言療效降低。次要終點(diǎn):對使用急救藥物或哮喘控制無顯著差異。

  近期發(fā)表于《歐洲呼吸雜志》的III期臨床研究探討了在更嚴(yán)重哮喘兒童中噻托溴銨的療效。此研究的設(shè)計大致類似于先前的關(guān)于中重度哮喘的試驗(yàn),招募有癥狀的兒童和年輕患者,他們的哮喘控制問卷(ACQ)平均得分≥1、5。然而,此研究也存明顯不同的地方,包括研究持續(xù)時間為12周,患者需要高劑量的ICS和至少一種額外的控制性藥物(LABA或LTRA)。雖然此研究5μg噻托溴銨(1/日)治療沒有達(dá)到對FEV1改善的統(tǒng)計學(xué)意義結(jié)果,也未能進(jìn)一步劑量分析,但在早晨及晚間用藥前最高峰流速(PEF)有一些改善,ACQ評分上也有一些有益趨勢。

  兒科醫(yī)生能從這兩個大型臨床研究中獲得什么啟示呢?首先,關(guān)于中重度哮喘兒童的研究表明,對此年齡段患者,噻托溴銨可能是臨床上重要的支氣管擴(kuò)張劑。然而,必須指出的是,相對于LABA而言,這個試驗(yàn)并沒有得出關(guān)于噻托溴銨更有利的結(jié)論。事實(shí)上,在中重度哮喘試驗(yàn)中,30%的兒童在進(jìn)行試驗(yàn)之前或試驗(yàn)過程中必須停止LABA治療,而這種治療方式的改變在臨床管理中并不常見。在更嚴(yán)重的兒童哮喘患者中噻托溴銨療效不顯著,這一點(diǎn)提醒人們,僅根據(jù)成年哮喘得出的研究結(jié)論不能直接應(yīng)用于兒童哮喘。

  為什么在兒童重癥哮喘患者中噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張劑的作用沒有得到體現(xiàn),其機(jī)制尚不清楚。也許這與重度和中度兒童哮喘中存在不同表型有關(guān)。另外,因?yàn)樗性谥囟认囼?yàn)中的兒童都繼續(xù)使用他們的控制性藥物,這可能提示ICS+LABA基礎(chǔ)上加用噻托溴銨,并沒有提供額外的獲益。因此,在更多臨床研究進(jìn)行之前,噻托溴銨在兒童哮喘中的地位仍需進(jìn)一步明確。

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