維A酸由于具有抗增殖、抗炎、調節免疫、促進(jìn)膠原生成等作用，一直是皮膚科臨床研究的熱點(diǎn)，研究主要針對外用維A酸的不同種類(lèi)、不同濃度以及聯(lián)合其他藥物治療皮膚病的療效，并取得了一些新進(jìn)展。概述近年來(lái)外用維A酸的治療、不良反應、新劑型等方面在皮膚科的進(jìn)展。

　　1、維A酸治療皮膚病

　　1.1瘢痕疙瘩：Kwon等［1］進(jìn)行一項隨機單盲對照試驗，將26例患者的44處手術(shù)切口分2個(gè)治療組和1個(gè)空白對照組，治療組分別外用全反式維A酸（ATRA）乳膏和硅凝膠，對照組不作處理。2個(gè)治療組拆線(xiàn)后于切口處每天2次分別外搽ATRA及硅凝膠，療程24周。ATRA組和硅凝膠組瘢痕在改良評分標準、柔韌性、色素沉著(zhù)、血管密度等方面明顯優(yōu)于對照組，而治療組之間差異無(wú)統計學(xué)意義。Deshpande等［2］發(fā)現，ATRA可抑制人皮膚替代物中的透明質(zhì)酸鹽的合成，而透明質(zhì)酸鹽可能在創(chuàng )傷愈合中起作用。

　　糖皮質(zhì)激素可能通過(guò)抑制炎癥和成纖維細胞過(guò)度活化減少增生性瘢痕。維A酸通過(guò)降低角質(zhì)層厚度促糖皮質(zhì)激素吸收而發(fā)揮協(xié)同作用。Taheri等［3］研究發(fā)現，燒傷后出現局部皮膚深紅色改變伴瘙癢者，提示成纖維細胞過(guò)度活化，瘢痕出現率高。35例患者中，21例外用丙酸氯倍他索+ATRA的患者中4例出現瘢痕，而14例僅用彈力繃帶包扎的患者中9例出現瘢痕（P＜0.05）。

　　1.2尋常痤瘡：Tirado?Sanchez等［4］通過(guò)隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，研究了0.1％和0.3％阿達帕林凝膠和0.05％ATRA凝膠治療墨西哥患者（皮膚類(lèi)型Ⅲ~Ⅴ）的療效和安全性。用藥90d后顯示，0.3％阿達帕林凝膠和0.05％ATRA凝膠的療效相似，均優(yōu)于0.1％阿達帕林和安慰劑，但0.1%阿達帕林的安全性最高。一項207例尋常痤瘡多中心、隨機、對照臨床試驗表明，與傳統0.025％ATRA凝膠相比，0.025％ATRA納米凝膠療效更好且耐受性更佳［5］。Jacobs等［6］對文獻進(jìn)行綜述后認為，外用阿達帕林治療輕中度患者的癥狀改善比外用異維A酸更早。與ATRA比較，結果雖不甚明了，但阿達帕林更早出現改善趨勢。

　　由1%克林霉素（1.2%克林霉素磷酸酯）/0.025%ATRA組成的克林霉素全反式維A酸凝膠是外用治療尋常痤瘡的新復方制劑。共入組4550例患者（年齡>12周歲），整體嚴重程度評分2~4分，為期12周的多中心隨機雙盲對照Ⅲ期試驗，克林霉素全反式維A酸凝膠對炎癥皮損和非炎癥皮損的療效與0.1%阿達帕林/2.5%過(guò)氧苯甲酰復方制劑類(lèi)似，但前者耐受性更好。對于非炎癥皮損療效優(yōu)于1%克林霉素/5%過(guò)氧苯甲酰，以及優(yōu)于單用1.2%克林霉素凝膠［7?8］。另一項試驗顯示，100例研究者整體評估評分為2~3分的痤瘡患者分為3組，2.5%過(guò)氧苯甲酰凝膠/1%克林霉素凝膠組療效優(yōu)于2.5%過(guò)氧苯甲酰凝膠/1%那氟沙星乳膏組和0.025%ATRA/1%克林霉素凝膠組，而2.5%過(guò)氧苯甲酰凝膠/1%那氟沙星乳膏組安全性?xún)?yōu)于另外兩組［9］。

　　1.3表皮腫瘤：目前已證實(shí)，系統應用維A酸具有預防表皮腫瘤的作用，但嚴重的全身不良反應限制了其在臨床的應用。Weinstock等［10］通過(guò)對1131例有表皮腫瘤高風(fēng)險（入組時(shí)無(wú)腫瘤）的患者進(jìn)行隨機對照研究，其中治療組外用0.1％ATRA乳膏，每天2次，療程1.5~5.5年，對照組外用乳膏基質(zhì)。結果顯示，治療組與對照組新發(fā)表皮腫瘤（包括基底細胞癌和鱗狀細胞癌）的發(fā)病率無(wú)差異。與此相似，Wu等［11］的研究也表明，外用ATRA對于非黑素細胞腫瘤無(wú)預防作用。

　　目前已證實(shí)，黑素瘤皮膚轉移者皮損內注射白細胞介素2有效。一項Ⅱ期臨床試驗證明，完全緩解率可達85%，與其他藥物聯(lián)用可進(jìn)一步提高緩解率。在一項回顧性分析中，對11例Ⅲ~Ⅳ期腫瘤患者皮損內注射白細胞介素2，療程6~8周，聯(lián)合每天1次外用咪喹莫特和0.1%他扎羅汀，白細胞介素2治療結束后，外用藥改為每月7次，持續1年維持治療。結果顯示，100％的患者出現局部皮損完全緩解，療效優(yōu)于單用皮損內注射白細胞介素2，證明聯(lián)用治療方案可增強白細胞介素2的抗癌療效，但維A酸在抗黑素瘤中是否發(fā)揮作用尚不清楚［12］。

　　1.4光老化：維A酸可增加膠原產(chǎn)生和成纖維細胞增殖，并抑制光暴露引起的真皮組織降解，從而緩解色素沉著(zhù)異常、皮膚表面粗糙、皺紋等，外用維A酸目前已認為是治療光老化皮膚的金標準。Herane等［13］對40例面部皮膚光老化的臨床分型（Glogau分型法）2~3的拉丁美洲女性進(jìn)行為期6個(gè)月的開(kāi)放性研究，結果表明，外用0.3％阿達帕林凝膠可減少色素沉著(zhù)，降低皮膚失水量，提高含水量，改善面部細紋，減少細紋數量并改善膚色。Yoon等［14］通過(guò)對照研究顯示，外用0.01%，0.025％或0.05％ATRA8周后，后兩者可引起顯著(zhù)的皮膚巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，并抑制Ⅰ型前膠原的積累，使前膠原的表達降至基線(xiàn)水平，而應用0.01％ATRA雖未見(jiàn)明顯炎癥反應并可見(jiàn)組織病理學(xué)改善，卻無(wú)明顯臨床療效。由于長(cháng)期連續外用可能導致局部濃度蓄積，故作者建議初始濃度為0.01％，并在無(wú)皮膚刺激癥狀的情況下提高ATRA濃度，若出現持續局部刺激癥狀，應暫停治療直至炎癥消退。

　　1.5色素沉著(zhù)性疾病：已證實(shí)，多種維A酸外用可通過(guò)對角質(zhì)形成細胞、黑素體、黑素的作用和抑制酪氨酸酶轉錄等多種機制治療黃褐斑。Ghersetich等［15］每隔3周應用1次10％ATRA剝脫面膜治療Fitzpatrick皮膚分型Ⅱ~Ⅵ型的女性患者，包括15例面部中央型和5例面頰型，連用10周，在治療結束1年后用數碼攝影，黃褐斑面積、嚴重程度指數等3項評價(jià)指標評價(jià)療效，結果顯示，所有患者均出現中等或顯著(zhù)改善，證明ATRA對治療黃褐斑有效。

　　1.6再生效果：因維A酸分子量較大和低親脂性，外用經(jīng)皮吸收效率低，影響療效。自動(dòng)微針治療可在皮膚上形成微小的針孔，從而改善藥物經(jīng)皮吸收。Kim等［16］通過(guò)對12只無(wú)毛小鼠進(jìn)行隨機對照研究后，發(fā)現自動(dòng)微針治療聯(lián)合外用0.025%ATRA，隔日1次共治療6次，與二者單用相比，可在不增加不良反應的情況下促進(jìn)膠原纖維合成，從而獲得更好的皮膚再生效果。

　　2、外用維A酸的安全性分析

　　外用維A酸的不良反應主要為局部不良反應，如皮膚干燥、脫屑、瘙癢、燒灼感、炎癥后色素沉著(zhù)等。Culp等［17］對34項臨床試驗進(jìn)行分析后認為，患者對外用維A酸耐受性的差異可能是應用維A酸方式的不同，與維A酸的種類(lèi)無(wú)明顯差異。不同于口服維A酸，目前尚無(wú)外用維A酸引發(fā)嚴重系統性不良反應的報道。Panchaud等［18］通過(guò)對679例孕婦進(jìn)行多中心前瞻性隊列研究，未發(fā)現外用維A酸（包括阿達帕林、ATRA、異維A酸、他扎羅汀等）增加自發(fā)流產(chǎn)、微小或顯著(zhù)性新生兒出生缺陷以及維A酸胚胎畸形的風(fēng)險。然而，由于風(fēng)險效益比尚不確定，目前不推薦孕婦外用維A酸。

　　Anderson等［19］報告了1例外用ATRA導致的眶周接觸性皮炎，經(jīng)斑貼試驗證實(shí)且停用后癥狀即緩解。皮膚刺激癥狀是外用維A酸常見(jiàn)的不良反應，通過(guò)隊列分析VATTC中324例數據，發(fā)現皮膚光老化或有痤瘡病史的患者，發(fā)生ATRA不良反應的風(fēng)險較小，而同時(shí)外用其他藥物的患者則可加重皮膚刺激癥狀［20］。

　　3、外用維A酸新型給藥系統

　　因維A酸遇光、熱、氧化劑易分解，水溶性、光穩定性差，且維A酸過(guò)量透皮吸收可引起維A酸的系統性不良反應。為克服這些缺陷，多種納米囊泡給藥系統已作為外用維A酸（主要為ATRA）的載體。Lai等［21］分別將ATRA的納米懸浮液與納米乳劑型應用于Franz擴散垂直細胞（Franzdiffusionverticalcells）和新生豬皮。結果顯示，兩者角質(zhì)層、表皮及真皮藥物濃度相似，但前者ATRA透皮吸收顯著(zhù)降低，光穩定性得到改善。載有ATRA的脂質(zhì)核聚合納米囊（tretinoin?loadedlipid?corepolymericnanocapsules）也有類(lèi)似作用。另外，根據不同劑型的特點(diǎn)，可適用于特定的疾病。對于銀屑病等較淺表性皮膚病的治療，脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米脂質(zhì)載體較為合適，而醇質(zhì)體（短鏈醇類(lèi)的磷脂脂質(zhì)體）較差。對于痤瘡等病變位置較深者，滲透性更好的納米脂質(zhì)載體、固體脂質(zhì)納米粒、醇質(zhì)體較脂質(zhì)體效果更好［22］。

　　有學(xué)者將柔性微囊（ultradeformablevesicles）作為ATRA的載體制成維A酸柔性微囊，結果表明，這種劑型與水凝膠制劑相比，藥物釋放更平穩，化學(xué)穩定性更高，藥物聚集于表皮層（主要是角質(zhì)層）。用藥24h后未檢測到ATRA透皮吸收。柔性微囊可避免皮膚與藥物的直接接觸并可促進(jìn)表皮的水合作用，從而減少皮膚刺激。組織病理顯示，角質(zhì)形成細胞增殖、皮膚屏障緊湊度提高，提示柔性微囊可提高皮膚對ATRA的耐受性［23?24］。

　　Manconi等［25］通過(guò)磷脂酰膽堿囊泡（對照組）聯(lián)合不同親水性促滲劑，制備了幾種新型滲透促進(jìn)劑的囊泡，結果表明，除丙二醇磷脂酰膽堿囊泡外，其余幾種新型囊泡較對照組均有透皮吸收減少和皮膚ATRA濃度升高，濃度由低到高依次為對照組<丙二醇磷脂酰膽堿囊泡<二甘醇單乙醚磷脂酰膽堿囊泡≤癸基糖苷磷脂酰膽堿囊泡<二乙烯基乙二醇單乙醚磷脂酰膽堿囊泡。有學(xué)者制備了二油酸酯構成的新型囊泡和結合了親水促滲劑二乙烯基乙二醇單乙醚的二油酸酯囊泡，并以脂質(zhì)體作為對照，證明二油酸酯囊泡和脂質(zhì)體理化性質(zhì)相似，激光共聚焦顯微鏡顯示，結合了二乙烯基乙二醇單乙醚的二油酸酯囊泡同時(shí)可見(jiàn)角質(zhì)層中親水和親脂囊泡成分沉積，并對皮膚附屬器有高親和力［26?27］。

　　4、結語(yǔ)

　　由于抗炎、調節免疫等作用，系統性不良反應少見(jiàn)，外用維A酸廣泛治療痤瘡、光老化、色素沉著(zhù)性疾病等皮膚病。局部皮膚刺激癥狀等不良反應降低了外用維A酸的患者的依從性。改變外用維A酸濃度、與其他藥物聯(lián)用以及新型給藥系統的發(fā)展均有利于減少外用維A酸的不良反應，提高患者的耐受性并優(yōu)化療效，使外用維A酸在皮膚科得到更廣泛的應用。