藥物致畸及對胎兒的其他影響

　　（一）定義

　　致畸劑被定義為一種當暴露在其中時(shí)，能導致胎兒結構和功能異常的物質(zhì)。

　　（二）可能致畸的藥物

　　1．反應停（沙立度胺，thalidomide）是控制麻風(fēng)反應的有效藥物，近年來(lái)發(fā)現本品有免疫抑制作用。反應停事件之后，藥物對胎兒的影響引起人們的極大關(guān)注，各國藥品管理法規都增加了相應的法律條文，新藥研制中要求必須把致畸實(shí)驗作為基礎研究項目，未作該項目研究或該項目不符合標準者均不批準生產(chǎn)。

　　2．抗癌藥物藥品不良反應監察證實(shí)，抗癌藥中的甲氨喋呤、6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、苯甲酸氮芥和白消安，激素中的睪酮、孕酮和乙烯雌酚等藥物肯定有致畸作用。

　　3．其他致畸藥物口服避孕藥及抗癲癇藥苯妥英鈉、癇酮等可能有致畸作用，而氯氮卓、地西泮、阿司匹林、水楊酸鈉，減肥藥左旋苯丙胺、止咳藥、吸入麻醉藥，巴比妥類(lèi)藥物，磺胺類(lèi)藥物等也與致畸的發(fā)生有關(guān)。

　　（三）藥物致器質(zhì)和功能性病變

　　有些藥物不致畸形，但可使器官產(chǎn)生器質(zhì)性和功能性病變。抗生素類(lèi)藥物，分子量較小，有些脂溶性較高，極易透過(guò)胎盤(pán)屏障，產(chǎn)生中毒反應，如鏈霉素、慶大霉素等可對胎兒造成嚴重的內耳損傷。在妊娠末期使用四環(huán)素等，易致胎兒牙齒變色及牙釉質(zhì)發(fā)育不良。

　　（四）藥物對新生一代病變

　　孕婦如服用較大劑量已烯雌酚可使娩出的女?huà)氤砷L(cháng)過(guò)程中發(fā)生陰道和宮頸癌。有人對初孕3個(gè)月中服用過(guò)雌激素的1000名母親的女兒作了19a的隨訪(fǎng)發(fā)現。其中9例發(fā)生腺瘤。藥物對不同孕期胎兒的影響從受孕到分娩的全過(guò)程中（圖1人類(lèi)發(fā)育的幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)期），藥物對胎兒都可以產(chǎn)生影響。胚胎前期階段（受孕后0～14天）。此期暴露在致畸劑下可能引起‘全或無(wú)’效應，如果全部或大部分的孕體細胞損傷，會(huì )導致死亡。僅損傷少數細胞則出現代償并正常發(fā)展到下一階段。胚胎期（受孕后3～8周）。早期，中樞神經(jīng)系統開(kāi)始發(fā)展，可能對致畸藥物更敏感。在第8周，主要的器官已經(jīng)建立。胎兒期（受孕后第9周到出生）。在此期給予致畸藥物會(huì )延緩生長(cháng)或干擾特異的組織功能。如己烯雌酚能導致男性和女性生殖道的微妙改變，在子宮內長(cháng)期暴露于這些藥物下，會(huì )增加女性嬰兒今后患陰道癌的風(fēng)險。足月前短期給藥可能對分娩后的新生兒有副作用。

　　1、在胎兒發(fā)育的第一階段（細胞增殖早期，妊娠后18d左右）致畸藥物無(wú)特異性影響到所有細胞，胚胎可因藥物中毒死亡而致流產(chǎn)。

　　2、第二階段（器官發(fā)生期，妊娠后3周～3個(gè)月）致畸藥物可致畸胎

　　3、第三階段（胎兒形成期，妊娠3個(gè)月～足月）藥物可引起胎兒器官功能變化

　　藥物致畸危險等級及妊娠用藥原則

　　表3美國食品和藥品管理局(FDA)致畸危險等級（1979年）

　　妊娠用藥原則：

　　①避免在妊娠前3個(gè)月內使用任何藥物，孕婦在整個(gè)懷孕期用藥都要特別謹慎，應杜絕非必需用藥；

　　②所有藥物的劑量應是最小有效量；

　　③盡量使用在妊娠期間較為完全的藥物；

　　④慢性病患者在妊娠期間用藥要征得醫生同意；

　　⑤能有外用藥盡量不用內服藥。

　　妊娠期用藥的致畸和不良反應評估

　　下面我門(mén)分別對皮膚科涉及到的常用藥物分為十二個(gè)類(lèi)別進(jìn)行闡述：（1）抗生素，（2）抗真菌藥，（3）抗病毒藥，（4）抗腫瘤和免疫抑制劑，（5）糖皮質(zhì)激素類(lèi)，（6）性激素（雌激素和孕激素），（7）抗組胺類(lèi)藥，（8）維生素，（9）維甲酸類(lèi)藥物，（10）其它（反應停、氨苯砜、氯苯吩嗪、氯喹和羥氯喹），（11）外用藥中藥，（12）中藥。

　　1．抗生素

　　（1）β-內酰胺類(lèi)抗生素

　　青霉素類(lèi)（FDA等級為B）：在大量研究中均未發(fā)現妊娠期應用青霉素與新生兒畸形相關(guān)的證據。可以認為青霉素是安全的。

　　頭孢菌素類(lèi)（FDA等級為B）：未發(fā)現頭孢菌素類(lèi)藥與新生兒先天缺陷或毒性有關(guān)。

　　2）氨基糖甙類(lèi)抗生素

　　氨基苷類(lèi)(FDA等級為C，而卡那霉素、鏈霉素和妥布霉素為D)：

　　包括丁胺卡那霉素、慶大霉素、新霉素、壯觀(guān)霉素、卡那霉素、妥布霉素和鏈霉素。卡那霉素和鏈霉素對胎兒的第八對顱神經(jīng)有毒性損害作用，應用其它氨基苷類(lèi)也有發(fā)生這種毒性的潛在可能，盡管目前尚無(wú)報道。

　　3）四環(huán)素類(lèi)(FDA等級為D)

　　妊娠時(shí)期應用這類(lèi)藥物需極為慎重。對胎兒牙齒和骨骼的副作用，對孕母的肝毒性，引起先天缺陷和其它問(wèn)題均有報道。對任何孕婦都不得采用四環(huán)素治療痤瘡。在人類(lèi)和動(dòng)物中及妊娠期外用四環(huán)素，尚無(wú)引起先天異常的報道。鑒于該藥的副作用，因此不宜作為首選外用治療藥物。

　　（4）大環(huán)內脂類(lèi)紅霉素(FDA等級為B)

　　文獻中沒(méi)有見(jiàn)到應用紅霉素與先天缺陷有關(guān)的報告。該藥已全身或局部用于治療3個(gè)妊娠階段的各種疾病，并認為是安全的。

　　阿奇霉素（FDA等級為B），尚無(wú)相關(guān)危險報導；克拉霉素（FDA等級為C），動(dòng)物、有心血和缺陷及胎毒性有關(guān)。妊娠期應避免使用。

　　（5）氯林可霉素／林可霉素(FDA等級為B)

　　這兩種藥在孕婦中均已應用過(guò)，尚未發(fā)現其與先天缺陷有關(guān)的報告。有2～10%病人發(fā)生偽膜性腸炎，也有局部應用后發(fā)生偽膜性腸炎的報道。

　　（6）磺胺類(lèi)(FDA等級為C，妊娠末期接近臨產(chǎn)時(shí)應用則為D)

　　毒性作用可見(jiàn)于新生兒，包括黃疸、溶血性貧血和核黃疸癥。文獻中并未見(jiàn)到妊娠期應用磺胺與任何先天畸形相關(guān)的報道。由于對新生兒有潛在的毒性，這些藥品在妊娠末期接近臨產(chǎn)時(shí)和哺乳期應避免應用。

　　（7）甲氧芐胺嘧啶(TMP)

　　因TMP為葉酸拮抗劑，故主張妊娠期慎用。數百例病人的病例報告和安慰劑對照沒(méi)有見(jiàn)到任何胎兒異常的增加(FDA等級為C)。

　　（8）喹諾酮類(lèi)（多數FDA等級為C）

　　此類(lèi)藥對年幼動(dòng)物引起關(guān)節病變，并影響軟骨發(fā)育，對神經(jīng)、精神方面也有影響，因此，妊娠最好不宜使用，尤其是妊娠早期。

　　2．抗真菌藥物

　　抗真菌藥物妊娠期抗真菌感染的外用藥治療，認為是安全的。

　　（1）兩性霉素B(FDA等級為B)：曾用于治療妊娠期全身性真菌感染，文獻中亦未見(jiàn)到對胎兒不利的證據。

　　（2）灰黃霉素(FDA等級為C)：灰黃霉素在妊娠期服用該藥致嬰兒骨骼和心臟畸形，由此將瑞典灰黃霉素從B3類(lèi)轉到D類(lèi)。故該藥不應用于妊娠期。

　　（3）酮康唑（FDA等級為C）：沒(méi)有致畸報道，但不推薦在孕期應用。已發(fā)現鼠類(lèi)應用該藥與胚胎毒性和畸形有關(guān)，并已明確該藥可阻滯雄激素和皮質(zhì)類(lèi)固醇的合成。

　　（4）氟康唑（FDA等級為C）大劑量使用時(shí)與人類(lèi)畸形有關(guān)。大劑量的致畸性在嚙齒動(dòng)物已被報告。

　　（5）伊曲康唑（FDA等級為C）嚙齒動(dòng)物中有胎毒性和致畸性，但也有報告妊娠期使用伊曲康唑安全。它對人類(lèi)致畸的危險性和氟康唑、酮康唑等唑類(lèi)抗真菌藥相比是最低的，但在妊娠期應盡量避免用伊曲康唑。

　　（6）特比萘芬（FDA等級為B）妊娠期口服特比萘芬在小鼠會(huì )產(chǎn)生良性腫瘤，但不會(huì )流產(chǎn)。妊娠期應避免使用。

　　3．抗病毒藥(FDA等級為C)

　　（1）阿昔／泛昔／伐昔洛韋阿昔洛韋（FDA等級為C），不用于妊娠期；泛昔洛韋(famciclovir)（FDA等級為B），動(dòng)物無(wú)致畸性，確實(shí)必需時(shí)才使用；伐昔洛韋(valaciclovir)（FDA分類(lèi)為B），動(dòng)物沒(méi)有致畸性，但只有孕婦利益大于胎兒的危險才使用。宮內及分娩過(guò)程中發(fā)生單純皰疹病毒感染，可給胎兒或新生兒造成嚴重的損傷，早期應用無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷則可能預防這些損傷。很多報告都提到對孕婦無(wú)副作用。但因監測的人數太少，不能完全確定妊娠期該藥的安全性。

　　（2）金剛烷胺／阿糖腺苷由于在人類(lèi)尚缺乏妊娠期應用金剛烷胺和阿糖腺苷的研究，故妊娠期應避免使用。

　　4．抗腫瘤和免疫抑制劑D(FDA等級為D)

　　致畸率高藥物特別是在妊娠早期應用時(shí)，胎兒畸形率、流產(chǎn)和死胎產(chǎn)率高。有報導如抗癌藥，氨甲喋呤、瘤可寧、白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、馬利蘭和氟尿嘧啶在孕早期用藥可致多種畸形、趾指及肢體畸形、腭裂、腎不發(fā)育、流產(chǎn)或死胎，晚期用藥可致胎兒中毒死亡。有報導甲氨喋呤妊娠期間有26例應用，其中10例妊娠頭3個(gè)月內應用，有3例胎兒發(fā)生畸形。因其最終排出很緩慢，它在肝臟和腎臟中要停滯數周。由于本品可能有致畸作用，因此無(wú)論夫婦間誰(shuí)應用本品，均宜于用藥終了后半年再懷孕。致畸率低藥物長(cháng)春新堿、長(cháng)春花堿及博萊霉素等致畸率很低，甚至沒(méi)有致畸作用。另有學(xué)者認為，妊娠期在采用硫唑嘌呤、博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤和長(cháng)春花鹼等藥前必須慎重考慮。它們中的大多數或多或少有致畸作用。

　　5．糖皮質(zhì)激素類(lèi)

　　（強的松／強的松龍，FDA等級為B；倍他米松/地塞米松等級為C；可的松/氫化可的松等級為D）所有糖皮質(zhì)激素都能通過(guò)胎盤(pán)。強的松和氫化可的松容易受胎盤(pán)內11-β脫氫酶的作用而滅活，對胎兒影響較少，故適宜用于對SLE孕婦的治療。地塞米松／倍他米松11-β脫氫酶對地塞米松和倍他米松的滅活作用很弱，故這兩種藥物婦產(chǎn)科的使用，適用于促胎肺成熟。無(wú)證據致畸目前尚無(wú)證據確定在早孕期應用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物對胎兒致畸作用。可能影響長(cháng)期大量應用糖皮質(zhì)激素，可能導致：①過(guò)期妊娠；②胎兒宮內生長(cháng)遲緩；③死胎發(fā)生率增高；④使胎兒產(chǎn)生免疫抑制和增高感染發(fā)生率。

　　（1）潑尼松，強的松（Prednisone）FDA分類(lèi)C。據美國密執安藥物使用監測研究的資料，母親在妊娠首三個(gè)月內應用本品的236名新生兒中，結果顯示本品無(wú)致畸。我國有關(guān)于在妊娠期應用糖皮質(zhì)激素治療血小板減少、系統性紅斑狼瘡、阿狄森病和先天性腎上腺皮質(zhì)增生的報道，其中有23例使用了潑尼松，所分娩的新生兒中均未見(jiàn)畸形。

　　（2）醋酸可的松（CortisoneAcetate）FDA分類(lèi)C。可的松對胎兒是否有致畸作用，尚無(wú)定論，據美國國家圍產(chǎn)期協(xié)作計劃的研究資料，母親在妊娠首三個(gè)月內應用本品的34名新生兒中，無(wú)存在畸形者。但在其他6篇的報道中，母親在妊娠首三個(gè)月內應用本品的35名新生兒中竟有9名存在畸形。

　　（3）曲安奈德，丙酮縮去炎舒松，去炎舒松，曲安縮松（Triamcinoloneacetonide）

　　FDA分類(lèi)C。對懷孕的小鼠和大鼠應用去炎松類(lèi)藥物（包括去炎松、去炎舒松、雙醋去炎松）后可導致胎仔出現腭裂。近年有個(gè)案報道，孕婦長(cháng)期局部應用去炎松致胎兒發(fā)生嚴重對稱(chēng)性宮內發(fā)育遲緩。長(cháng)期應用曲安奈德引起的不良反應較多，故孕婦宜慎用。

　　6．性激素（雌激素和孕激素）

　　（1）口服避孕藥（Oralcontraceptives,OC）FDA分類(lèi)X。口服避服藥制劑通常是含有一種合成雌激素（炔雌醇或炔雌醚）和一種孕激素（如炔諾酮，醋酸炔諾酮，雙醋炔諾酮，甲基炔諾酮，左旋甲基炔諾酮）的混合物。亦有單含孕激素的避孕藥。避孕藥對動(dòng)物的致畸作用隨具體種屬有所不同。避孕藥對胎兒是否致畸，尚有爭議。有報道早孕期應用并不增加胎兒外生殖器官畸形發(fā)生率。而另有研究發(fā)現，服用OC可引起染色體畸變率增加。OC對胎兒是否致癌尚不明了。故應在停藥3～6個(gè)月懷孕為宜。

　　（2）己烯雌酚FDA分類(lèi)X。本品禁用于孕婦。新近的研究顯示，已烯雌酚可引發(fā)外生殖器結構異常或畸形、不孕癥、異位妊娠、流產(chǎn)、早產(chǎn)和未成熟兒、男兒泌尿生殖器異常的發(fā)生率增加。因此，孕婦（特別是在妊娠頭3個(gè)月）應禁用已烯雌酚。現已證明，母親在孕期應用己烯雌酚，對女性子代有致癌傾向。

　　7．抗組胺類(lèi)藥

　　總的評估妊娠期婦女如何安全應用抗組胺藥尚無(wú)明確的指導原則。一般認為，這類(lèi)藥物對胎兒尚無(wú)明顯致畸影響，但在產(chǎn)前2周內應用，其新生兒可發(fā)生晶狀體后纖維組織形成。

　　FDAB級藥物

　　（1）曲吡那敏（Tripelennamine）FDA分類(lèi)B。又名去敏靈或撲敏寧。動(dòng)物實(shí)驗未發(fā)現致畸。據美國國家圍產(chǎn)期協(xié)作計劃的研究資料，100名孕婦于妊娠頭三個(gè)月內應用本品和490名在妊娠任何時(shí)期應用者，其新生兒畸形率均未見(jiàn)增加。

　　（2）苯海拉明，FDA分類(lèi)B。孕婦應用本品對胎兒尚屬安全。據美國國家圍產(chǎn)期協(xié)作計劃的研究資料，母親在妊娠頭三個(gè)月內應用本品的595名新生兒和母親在妊娠任何階段應用本品的2948名新生兒中的畸形率均未見(jiàn)增高。但有一項報道，新生兒多指（趾）畸形發(fā)生率較高，但可能與母親所患疾病，伴用其它藥物和偶然性有關(guān)。

　　（3）賽庚啶，FDA分類(lèi)B。在對大鼠的實(shí)驗中未發(fā)現致畸。據美國密執安藥物使用監測研究的資料，母親在妊娠首三個(gè)月內應用本品的285名新生兒中，口裂、尿道下裂、畸形的發(fā)生數稍高，但這一結果可能與母親所患疾病，伴用其它藥物和偶然性有關(guān)。由于妊娠期應用賽庚啶對孕婦和胎兒安全性的研究尚不充分，故本品以用于特需的孕婦為宜。

　　（4）氯雷他定FDA分類(lèi)B。對懷孕的大鼠和兔分別應用75和150倍于人的用量后未發(fā)現致畸。妊娠期婦女應用于本品對胎兒是否安全，目前尚無(wú)充分和可供對照的研究報道。

　　（5）西替利嗪FDA分類(lèi)B。動(dòng)物實(shí)驗未發(fā)現致畸。孕婦應用本品對胎兒是否安全，目前尚無(wú)充分和可供對照的研究報道，故對于早期妊娠婦女仍應慎用。

　　（6）甲氰咪胍，FDA分類(lèi)B。動(dòng)物實(shí)驗未發(fā)現致畸，但有微弱抗雄激素作用。據美國密執安藥物使用監測研究的資料，母親在妊娠頭三個(gè)月內應用本品的460名新生兒中，結果顯示本品對胎兒無(wú)致畸影響。

　　（7）雷尼替丁，FDA分類(lèi)B。動(dòng)物實(shí)驗未發(fā)現致畸。據美國密執安藥物使用監測研究的資料，母親在妊娠頭三個(gè)月內應用本品的516名新生兒中，結果顯示本品無(wú)致畸。

　　（8）法莫替丁（Famotidinehydrochloride,Pepcid）FDA分類(lèi)B。動(dòng)物實(shí)驗未發(fā)現致畸。據美國密執安藥物使用監測研究的資料，母親在妊娠頭三個(gè)月內應用本品的33名新生兒中有2例（6.1%）存在重度畸形（期望指數為1）。由于病例數過(guò)少，甚難由此作出確切的評價(jià)。

　　FDAC級藥物

　　（1）甲氧芐二胺，美吡拉敏（Pyrilamine,Mepyramine）FDA分類(lèi)C。據美國國家圍產(chǎn)期協(xié)作計劃的研究資料，母親在妊娠頭三個(gè)月內應用美吡拉敏的121名新生兒中畸形率未見(jiàn)增高。產(chǎn)前2周內應用本品，可能增加新生兒發(fā)生晶狀體后纖維組織形成。

　　（2）氯苯那敏，撲爾敏，FDA分類(lèi)C。據美國國家圍產(chǎn)期協(xié)作計劃的研究資料，1070名孕婦于妊娠頭三個(gè)月內應用本品，未發(fā)現胎兒有致畸。有報道，產(chǎn)前2周內應用抗組織胺藥物，新生兒中發(fā)生晶狀體后纖維組織形成的較多。

　　（3）羥嗪（Hydroxyzine[Vistaril]）FDA分類(lèi)C。常用的羥嗪制劑有鹽酸羥嗪（安泰樂(lè )）和雙羥萘羥嗪（hydroxyzinepamoate）。對孕鼠應用大劑量本品有致畸。但在人類(lèi)尚未證實(shí)有致畸性。據美國密執安藥物使用監測研究的資料，母親在妊娠頭三個(gè)月內應用本品的828名新生兒中，口裂的發(fā)生數較高，但這可能有偶然性。生產(chǎn)廠(chǎng)認為有關(guān)早孕期應用本品對胎兒安全性的研究資料尚不充分，故早孕期忌用。

　　（4）溴苯吡丙胺，溴苯那敏（Brompheniramine）FDA分類(lèi)C。據美國國家圍產(chǎn)期協(xié)作計劃的研究資料，65名孕婦于妊娠首三個(gè)月內應用本品，其新生兒中竟有10例存在畸形。故孕婦不宜應用。

　　（5）特非那定FDA分類(lèi)C。嚙齒動(dòng)物試驗未發(fā)現致畸。美國密執安藥物使用監測研究的資料，母親在妊娠頭三個(gè)月內應用本品的1034名新生兒中，出現多指（趾）者較多，兩者間是否存在因果關(guān)系，尚須更多的研究。

　　8．維生素

　　(1)維生素A若補充量過(guò)大，且正值妊娠5～20天，胚胎按無(wú)腦→眼缺陷→腭裂→脊柱裂→肢體殘缺順序出現畸形。維生素A過(guò)量或缺乏均可致畸：心臟畸形、缺乏時(shí)出生的嬰兒為小腦畸形和無(wú)眼癥、視網(wǎng)膜裂隙、異位輸尿管及膈疝，超劑量服用維生素A導致嬰兒泌尿生殖系統畸形，并伴有小耳、小眼癥。

　　(2)維生素B6（FDA等級為A）長(cháng)期大量服用可出現類(lèi)似“反應停”樣畸形，四肢短小。

　　(3)維生素D過(guò)量可致新生兒主動(dòng)脈狹窄及硬膜裂，過(guò)量應用維生素D可引起新生兒血鈣過(guò)高，智力發(fā)育障礙，瓣上性主動(dòng)脈狹窄，缺乏時(shí)可引起佝僂病，骨骼畸形。

　　9．維甲酸類(lèi)藥物

　　（1）異維A酸（Isotretinoin,Accutane）FDA分類(lèi)X。動(dòng)物實(shí)驗有致畸作用。FDA和美國疾病控制中心（CDC）等機構共收集到154名孕期應用異維A酸的病例報道，有關(guān)妊娠結局的情況為：95例作了選擇性流產(chǎn)，12例自然流產(chǎn)，26例分娩正常嬰兒，21例分娩有畸形的胎兒，其中3例死胎，9例生后死亡。胎兒畸形的種類(lèi)包括腦積水、小頭、小耳、耳道發(fā)育不良、室間隔缺損、主動(dòng)脈弓閉鎖、面部畸形、小眼、小頜、腭裂等。目前認為停止用藥一個(gè)月后懷孕對胎兒最為安全。凡已妊娠或準備妊娠的婦女，都禁用本品。2）阿維A酯，銀屑靈（Etretinate,Tegison）FDA分類(lèi)X。本品對人類(lèi)有致畸作用。有資料報道，29名懷孕婦女應用本品，在所出生的新生兒中有10例存在畸形。文獻報道，6名婦女應用本品4～78月，其中3名在停藥后12個(gè)月時(shí)，在血中檢測到阿維A酯；1名在停藥后18個(gè)月時(shí)仍能在血中檢測到阿維A酯；2名分別于停藥12和14個(gè)月時(shí)進(jìn)行檢測，結果陰性。有學(xué)者建議，孕婦在停藥2年內應避孕。

　　10．其它（反應停、氨苯砜、氯苯吩嗪、氯喹和羥氯喹）

　　1）反應停（FDA分類(lèi)X）

　　藥理作用反應停在皮膚科疾病的使用較多，此外，在內科、婦產(chǎn)科它是一種鎮靜催眠劑，毒性低，對早孕反應具良好療效。致畸動(dòng)物試驗未發(fā)現致畸，但對人類(lèi)有明顯致畸作用。反應停災難使人們認識到對成年人相當安全的藥物也許會(huì )引起嚴重的胚胎損害，出現嚴重的先天畸形嬰兒，稱(chēng)之為“海豹畸形”或短肢畸形，并曾一度引起醫藥界的恐慌。妊娠早期服用引起四肢長(cháng)骨多處缺損，指趾畸形，短肢或無(wú)肢，海豹肢體畸形，心臟、眼、耳、腎、聽(tīng)覺(jué)缺損，肛門(mén)閉鎖。該藥被禁止生產(chǎn)。孕婦及育齡婦女禁用近年發(fā)現反應停對治療麻風(fēng)2型反應及其他皮膚科疾病有較好效果，故獲批準試用，但對于孕婦及育齡婦女在應用本品治療期間可能妊娠者仍屬禁忌。

　　2）氨苯砜DDS（FDA分類(lèi)C）

　　文獻報告安全文獻支持妊娠期安全使用DDS治療麻風(fēng)和皰疹樣皮炎，并指出妊娠期使用DDS對胎兒沒(méi)有大的危險性。動(dòng)物試驗有致癌作用，人類(lèi)尚無(wú)致畸變報道。生產(chǎn)廠(chǎng)收集到的二篇關(guān)于妊娠各期應用本品的研究報道（未設對照組）中，未顯示對胎兒有致畸影響。妊娠期應用本品的安全性研究仍不充分，然鑒于本品對麻風(fēng)病有肯定療效，故在特需情況可慎用之。妊娠期最后一個(gè)月停止治療可以使新生兒膽紅素腦病達到最小的危險。

　　（3）氯苯吩嗪（FDA分類(lèi)C）

　　動(dòng)物試驗對胎仔未見(jiàn)致畸，但對胎仔有毒害作用，如顱骨骨化延遲，流產(chǎn)和死胎發(fā)生率增高，有關(guān)孕婦應用本品的安全性研究尚不充分，根據少數病例報道，未發(fā)現對胎兒有致畸。鑒于本品為治療麻風(fēng)的藥物之一，在特需情況下，妊娠中、晚期可應用。

　　（4）氯喹和羥氯喹（FDA分等級C）

　　動(dòng)物實(shí)驗對大鼠的胚胎有胚胎毒性作用，對胎仔可致畸。但在人類(lèi)尚無(wú)致畸報告。氯喹因1968年的1例畸胎報道被劃入D類(lèi)，此后就沒(méi)有新的信息出現，于是瑞典又將氯喹轉為B3類(lèi)。有報告169名嬰兒，其母親在整個(gè)妊娠期中服用氯喹對胎兒的影響，結論是該藥無(wú)強烈的致畸。但不能排除其引起先天缺陷稍增多的可能。妊娠期列為禁忌。

　　11．外用藥物

　　（1）外用糖皮質(zhì)激素（FDA分類(lèi)C）常規短期外用與胎兒畸形無(wú)關(guān)，外用超強效糖皮質(zhì)激素則被廠(chǎng)家警告。有個(gè)案報導，孕婦長(cháng)期局部用去炎松致胎兒發(fā)生嚴重對稱(chēng)性宮內發(fā)育遲緩。

　　（2）壬二酸FDA等級為B，妊娠期可以外用。

　　（3）過(guò)氧化苯甲酰FDA等級為C，妊娠期禁用，可能皮膚癌。

　　（4）維甲酸FDA等級為C，妊娠第一期外用可與致畸有關(guān)，第二三期慎用。

　　（5）阿達帕林FDA等級為C，不主張妊娠期使用。

　　（6）抗真菌及抗生素藥外用制霉菌素、克霉唑、咪康唑和其它咪唑類(lèi)藥物(FDA等級為B)；僅在粘膜部少量吸收，局部應用后尚未見(jiàn)其與胎兒畸形有關(guān)。

　　（7）焦油（FDA等級為C）動(dòng)物實(shí)驗有致癌劑，但人類(lèi)用粗制煤焦油治療中尚無(wú)致癌報道，故不推薦用于妊娠期。

　　（8）地蒽酚（FDA分類(lèi)C）已知它有致癌性和輔助致癌的潛在危險。妊娠期僅當必需時(shí)使用，授乳期禁用。

　　（9）卡泊三醇（FDA分類(lèi)C）。

　　（10）米諾地爾（FDA分類(lèi)C）不能用于妊娠期和授乳期婦女。外用米諾地爾停藥一個(gè)月后再妊娠為宜。

　　（11）鬼臼樹(shù)脂(podophyllum)（FDA分類(lèi)C）妊娠任何時(shí)期都禁用。

　　（12）林丹FDA等級為B，該藥有潛在的神經(jīng)毒性、致驚厥和再生障礙性貧血，妊娠期宜用其它藥品代替。但近年推薦小心使用。

　　（13）撲滅司林(permethrin)（FDA等級為B）動(dòng)物無(wú)致畸，孕婦治療疥瘡、虱病用首選。

　　14）克羅他米通妊娠期應用該藥后，尚無(wú)全身性副作用的報道。

　　（15）外用水楊酸無(wú)致畸作用。

　　12．中藥

　　中草藥和中成藥一般認為比較安全,在臨床上的應用較多。但近年來(lái)有關(guān)中藥不良反應的報道逐漸增多,需要正確評估孕婦用藥的風(fēng)險。

　　（1）妊娠期用藥的評估

　　在評估妊娠期用藥的風(fēng)險時(shí),不但要考慮用藥所帶來(lái)的風(fēng)險,也要考慮不用藥物所帶來(lái)的風(fēng)險。若孕婦出現發(fā)熱(因感染性疾病等原因),體溫上升1.5℃就可以導致胎兒畸形,致畸的部位和程度與母體發(fā)熱時(shí)間的長(cháng)短、熱度和胎齡有關(guān),故及時(shí)用藥治療十分必要。

　　文獻中有關(guān)中藥妊娠禁忌的描述一般有禁用、忌用和慎用3種說(shuō)法。

　　禁用:根據文獻或經(jīng)驗認為,用藥可能或肯定可以對胎兒造成危害或較大危害,且用藥可能難以明顯改善孕婦的病情,或還有其他安全有效的藥物可供選擇；

　　忌用:根據文獻或經(jīng)驗認為,用藥可能或肯定可以對胎兒造成危害或較大危害,但孕婦病情緊急,而用藥有可能明顯改善病情,且無(wú)其他安全有效的藥物可供選擇；

　　慎用:根據文獻或經(jīng)驗認為,用藥可能或肯定可以對胎兒造成一定危害,但用藥有可能明顯改善孕婦的病情。

　　{2）中草藥

　　評估依據為文獻資料和中醫藥理論。由于中草藥的種類(lèi)繁多,以下僅列出部分可能存在妊娠禁忌的藥物。

　　①毒性中草藥胎盤(pán)屏障的阻隔功能遠不如血-腦脊液屏障,大多數物質(zhì)都能進(jìn)入胎兒血循環(huán)。因此,劇毒中草藥有可能對胎兒造成嚴重危害,必須禁用。這類(lèi)藥物有衛生部規定的砒石(紅砒、白砒)、砒霜、水銀、生馬錢(qián)子、生川烏、生草烏、生白、附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘子、紅娘子、生甘遂、生狼毒、藤黃、生千金子、生天仙子、鬧羊花、雪上一枝蒿、紅粉、白降丹、蟾酥、輕粉、雄黃、洋金花等27種。

　　②直接抑殺癌細胞的中草藥胚胎細胞與腫瘤細胞一樣,都具有迅速的增殖分裂功能,對抗癌藥物很敏感,故這類(lèi)藥物有較強的致畸作用,應禁用于妊娠或將妊娠的婦女。中草藥的體外抑瘤率多在8%～15%,作用不強,故僅將其制劑已獲批準上市的品種列為禁用。長(cháng)春花,其提取物長(cháng)春新堿和長(cháng)春堿早已上市,機制為干擾細胞有絲分裂,使細胞分裂中止于中期。鴉膽子,已制成鴉膽子油乳注射液,對G0,G1,S,G2,M期癌細胞有抑殺作用。還應禁用斑蝥、青娘子、紅娘子(斑蝥素),鬼臼、八角蓮(鬼臼毒素),番紅花、秋水仙、麗江山慈菇(秋水仙堿),三尖杉、粗榧(三尖杉酯堿),喜樹(shù)(喜樹(shù)堿),云南美登木(美登木堿),娃兒藤(娃兒藤定堿),青黛(靛玉紅),野百合(野百合堿),莪術(shù)(β-欖香烯),蟾皮(華蟾素),冬凌草(冬凌草素),山豆根、苦參(苦參堿、氧化苦參堿)、腫節風(fēng)等。

　　薏苡仁、靈芝、茯苓、豬苓、冬蟲(chóng)夏草、枸杞子、銀耳、香菇等單方或復方中草藥,主要是利用其中的多糖提高宿主的免疫功能,僅有輔助治療作用,不應在禁忌之列。

　　③興奮子宮的中草藥禁用作用較強的芫花、麝香、益母草、三棱、莪術(shù)、紅花、牛膝、透骨草等,以免造成流產(chǎn);桃仁、枳實(shí)、枳殼、川芎、蒲黃、地骨皮、紫草、吳茱萸、山楂等也有一定的子宮興奮作用,應慎用(有流產(chǎn)史者應禁用)。

　　④有抗早孕作用的中草藥馬鞭草有抗早孕作用,民間用作避孕藥,應慎用。

　　⑤有激素類(lèi)作用的中草藥如人參、西洋參等,有促性腺作用,其所含的植物荷爾蒙可以緩解更年期癥狀,恢復性欲,應禁用。

　　⑥藥酒應禁用。多以酒劑、酊劑、流浸膏等形式出現,如人參天麻酒、人參藥酒、杜仲藥酒、遠志流浸膏(38%～48%)、姜流浸膏(72%～80%)、甘草流浸膏(20%～25%)、當歸流浸膏(45%～50%)等。孕婦每日攝入乙醇30～60mL可引起胎兒慢性乙醇中毒；一次攝入過(guò)多致醉可以造成胎兒乙醇中毒綜合征(智力低下、宮內發(fā)育遲緩,眼、心臟、關(guān)節等異常)；妊娠頭3個(gè)月每周乙醇的用量超過(guò)70g,嬰兒出現腭裂的比例明顯增高。

　　（3）中成藥

　　評估依據與中草藥相同,但多出一個(gè)重要的依據——藥品說(shuō)明書(shū)。應認真閱讀說(shuō)明書(shū),檢查是否存在妊娠禁忌的成分,確保用藥安全。但說(shuō)明書(shū)有關(guān)妊娠用藥的信息太簡(jiǎn)單,基本沒(méi)有動(dòng)物生殖毒性試驗和孕婦對照研究的資料,僅標出禁用、忌用或慎用,甚至根本不提,難以充分評估。對于毒副作用較大的中成藥(如抗癌中成藥),或活血祛瘀、破血通經(jīng)藥等,說(shuō)明書(shū)上一般都寫(xiě)明“孕婦禁用”或“孕婦忌服”等警示,但這些警示僅依據中醫藥理論,未考慮其中的化學(xué)組分。如安神藥天王補心丸,因不屬于中醫的妊娠禁忌范疇而未有標注,但它含朱砂(HgS)1.4%,長(cháng)期服用有可能對胎兒造成危害,如日本水俁地區孕婦因食用污染甲基汞的水產(chǎn)品而引起子代神經(jīng)精神異常(水俁病)；又如咽康含片(咽特佳含片,含冬凌草),腫節風(fēng)片、萬(wàn)通炎康片、復方草珊瑚含片和血康口服液(腫節風(fēng)),其中的冬凌草和腫節風(fēng)均為抗癌中草藥,但說(shuō)明書(shū)均無(wú)明確的妊娠用藥警示。以下為部分易受忽視的藥物。

　　①含朱砂的中成藥禁用。如天王補心丸,補腎益腦片,柏子養心丸,平肝舒絡(luò )丸,磁朱丸,朱砂安神丸,萬(wàn)氏牛黃清心丸,益元散,琥珀抱龍丸,舒肝丸,避瘟散、二十五味松石丸、二十五味珊瑚丸,朱砂養心丸,人參再造丸,天麻鉤藤顆粒(朱茯神)等。

　　②含雄黃、蟾酥的中成藥禁用。如局方牛黃清心丸,六應丸等。雄黃主要含As-S2,蟾酥的毒性成分是華蟾蜍毒素,均有劇毒。

　　③含毒性藥材的口腔科用中成藥禁用。如牙痛一粒丸,雄黃,冰硼散,珠黃吹喉散等,有誤吞、意外吸收等風(fēng)險。

　　④含毒性藥材的兒科用中成藥應標明“孕婦禁用”以防誤用。如一捻金,七珍丸,牛黃千金散,牛黃抱龍丸,牛黃鎮驚丸,保赤散等。

　　⑤含青黛的中成藥禁用。如齒痛消炎靈顆粒,黛蛤散和復方青黛丸等。青黛中的靛玉紅(抗腫瘤藥)可能對胎兒有危害。

　　⑥中藥注射液慎用。不良反應較多,即便僅對母體造成影響,但治療這些不良反應(尤其是嚴重的不良反應)所需的藥物有可能對胎兒造成危害。

　　⑦精神和麻醉類(lèi)中藥禁用,尤其是連續使用。如復方樟腦酊(一類(lèi)精神藥品),罌粟稈濃縮物、罌粟殼(麻醉藥品)等。

　　⑧其他昆明山海棠片(又名火把花根片,禁用),左金丸(吳茱萸,慎用),小青龍合劑(細辛,慎用),五味清濁散(紅花,慎用),六味木香散(鬧洋花,禁用),導赤丸(關(guān)木通、大黃,禁用),四味土木香散(苦參,禁用),八珍益母丸(益母草,禁用)等。

　　中藥處方搭配靈活,很難說(shuō)缺少某一味藥就束手無(wú)策,故單味藥很難歸入“忌用”級。這類(lèi)藥物多為一些含毒性成分的特效中成藥,如安宮牛黃丸(朱砂、雄黃,麝香),局方至寶散(朱砂、雄黃)等急救藥可列為忌用。雖然中藥應用廣泛,但基本上沒(méi)有系統的孕婦對照研究報道,多為零星的個(gè)案,證據力大為減弱。國內醫療機構應借鑒國外醫院的做法,建立完善的孕婦用藥登記系統以改變這種情況。